自身免疫性肝病158例臨床分析

[摘要] 目的 分析比較自身免疫性肝病患者的臨床表現、血清學等指標，以提高該病的診斷率以及對ALD的認識。 方法 回顧性分析筆者所在醫院近3年來收治的自身免疫性肝病158例患者臨床資料，其中自身免疫性肝炎（AIH）25例，原發性膽汁性膽硬化（PBC）110例，自身免疫性肝炎-原發性膽汁性肝硬化重疊綜合征（AIH/PBC）23例患者的血清血指標的差異，并分析臨床并發癥及病理學特點。 結果 AIH、AIH/PBC組中ALT、AST與PBC組比較差異有統計學意義，PBC、AIH/PBC組中GGT、ALP與AIH組比較，差異有統計學意義。AIH組中IgG與PBC組比較差異有統計學意義，PBC、AIH/PBC組中IgM與AIH組比較差異有統計學意義，上述指標比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。AIH組以ANA陽性為主，PBC組AMA、AMA-M2的陽性率較高而具有特異性，AIH/PBC兼有AIH及PBC的血清抗體特點。AIH、PBC、AIH/PBC最終均可進展為肝硬化失代償期。 結論 ALD臨床表現多樣化，起病隱匿，肝穿刺病理檢查結合血清學指標陽性使診斷更為準確。

[關鍵詞] 自身免疫性肝炎；原發性膽汁性肝硬化；重疊綜合征；血清生化；血清自身抗體

[中圖分類號] R575.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2012）24-42-04

自身免疫性肝病（autoimmune liver disease，ALD）是一組發病原因不明確，以慢性、進展性為特征與自身免疫異常有關的肝膽疾病，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原發性膽汁性肝硬化（PBC）、原發性硬化性膽管炎（PSC）及重疊綜合征。該病的發病機制與多種因素有關，臨床癥狀以漸進性進展，最終均可表現為嚴重的肝臟病變，并可進展為肝硬化[1]。本研究對筆者所在醫院2008年1月～2011年8月收治的158例自身免疫性肝病患者的臨床表現、血清學特征、病理學特點及合并癥進行回顧性分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇筆者所在醫院2008年1月～2011年8月收治的自身免疫性肝病患者158例，AIH參考診斷標準為1999年國際自身免疫性肝炎小組（IAIHG）修訂的AIH臨床評分標準[2]；PBC診斷標準為2009年美國肝病學會（AASLD）推薦[3]，當滿足以下3條標準中的兩條時應該診斷PBC：（1）存在膽汁淤積癥的生化學證據，主要是堿性磷酸酶升高。（2）AMA陽性。（3）組織學上存在非化膿性破壞性膽管炎以及小葉間膽管毀損的表現。AIH/PBC診斷標準是1999年IAIHG修訂的AIH描述性診斷標準及評分≥10分，同時抗線粒體抗體陽性或肝穿刺結果支持PBC診斷[4]。

1.2 觀察指標

一般資料包括患者性別、年齡、臨床癥狀和體征。血清生化指標：谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBil）、γ-谷氨酰轉肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM），肝穿病理結果及合并疾病。

1.3 自身抗體系列

抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）、抗線粒體抗體（AMA）、AMA亞型抗M2抗體（AMA-M2）、抗中性粒細胞胞漿抗體（pANCA）。

1.4 統計學分析

應用SPSS19.0統計軟件進行統計分析，計量資料以（）的形式表示，組間比較采用方差分析；計數資料以比例數及百分率進行描述，采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

本組158例患者，其中男18例，女140例，性別比為1︰6。AIH患者25例，其中男性3例，女性22例；PBC患者110例，其中男12例，女98例；AIH/PBC患者23例，其中男3例，女20例。平均年齡分別為AIH（51.12±12.62）歲、PBC（56.00±11.30）歲、AIH/PBC（52.52±9.64）歲，兩兩之間比較差異無統計學意義（P＞0.05），但性別比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 臨床表現

25例AIH患者的主要臨床癥狀為：乏力16例（64%），黃疸14例（56%），納差及腹脹各6例（24%），皮膚瘙癢4例（16%），體重下降3例（12%），主要體征有脾大13例（52%），關節痛12例（48%），肝大10例（40%），腹水6例（24%）。110例PBC患者的主要臨床癥狀是：黃疸51例，乏力50例皮膚瘙癢35例，右上腹不適及納差各20例，主要體征是脾大51例，腹水31例，食管胃底靜脈曲張21例，肝掌及蜘蛛痣13例，門脈高壓10例，消化道出血9例，肝性腦病1例）。23例AIH/PBC患者的主要臨床癥狀是：乏力12例（52.17%），黃疸10例（43.78%），腹脹及納差各8例（34.78%），皮膚瘙癢5例（21.74%），發熱2例（8.70%），主要體征是肝大及脾大各11例（47.83%），腹水6例（26.09%），肝掌及蜘蛛痣4例（17.39%），食管胃底靜脈曲張3例（13.04%）。

2.3 血清生化指標的比較

顯示3組患者存在不同程度的肝功能異常，但各組表現不同的特點。AIH、AIH/PBC患者肝功中ALT、AST與PBC患者比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；PBC、AIH/PBC患者肝功中GGT、ALP明顯升高，與AIH患者比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。AIH患者免疫球蛋白指標中IgG與PBC患者比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；PBC、AIH/PBC患者免疫球蛋白指標中IgM與AIH患者比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。三組患者中PBC、AIH/PBC患者血脂中膽固醇水平高于AIH患者，但兩兩比較后三組患者之間差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.4 血清自身抗體

3種疾病血清學自身抗體有各自特點，AIH主要以ANA為主， 同時少量SMA陽性患者，PBC主要以AMA、AMA-M2為主，AIH/PBC兼有AIH及PBC的血清抗體特點。自身免疫性肝病常合并有其他自身免疫性疾病，在血清抗體也有相關自身抗體陽性率。見表2。

2.5 肝穿刺病理檢查

收集的病例中行肝穿刺病例資料較齊全者37例，AIH 3例，主要為匯管區可見輕-中度界面炎，肝細胞碎屑樣壞死，局灶有橋接壞死，炎癥細胞浸潤，部分可見纖維組織增生；PBC 19例，主要表現匯管區纖維性擴大，肝細胞水腫樣變性，匯管區可見炎細胞浸潤，部分匯管區葉間膽管缺失，小膽管成不典型增生，3例可見肉芽腫樣改變，2例腔內可見淤膽及膽栓形成；AIH/PBC 15例，主要表現為肝細胞灶狀及碎屑樣改變，中-重度界面炎癥，匯管區可見淋巴細胞及漿細胞浸潤，纖維組織增生。

2.6 合并其他自身免疫性疾病情況

干燥綜合征AIH 3例（12.00%）、PBC16例（14.54%）、AIH/PBC 1例（4.35%），類風濕關節炎AIH 8例（16%）、PBC 8例（7.27%）、AIH/PBC 2例（8.70%），甲狀腺功能亢進或減退AIH1例（4.00%）、PBC 14例（12.72%）、AIH/PBC 5例（21.74%），潰瘍性結腸炎PBC 1例（0.90%）、AIH/PBC 2例（8.70%），結締組織病AIH 2例（8.00%）、PBC 2例（1.80%）。

3 討論

ALD是一種以自身免疫性肝細胞損害為主的慢性進行性肝炎，診斷本病需排除病毒性肝炎、藥物性肝炎以及其他疾

病引起的肝損害[5-7]。筆者所在醫院收集的病例中PSC例數較少，故本組未納入分析。ALD主要為閉經前后的女性患者，本組158例患者男女比例為1︰8。AIH患者男女比例為1︰6.7，發病年齡主要集中在50多歲，本組研究的發病年齡較文獻報道的偏大，許多文獻［5-8］報道AIH發病年齡在40歲左右，可能與ALD疾病進展相對緩慢，臨床癥狀隱匿、不典型，誤診或漏診成為延誤早期治療及導致發病年齡偏大的主要原因。PBC是一種自身免疫性、進行性膽汁淤積肝病，好發于40～60歲年齡段的女性，由于肝細胞損傷，膽汁排泄受阻吸收入血，膽鹽沉積在皮膚，發病早期表現為皮膚瘙癢，后期隨著膽紅素的升高黃疸逐漸加重，PBC雖然病情進展緩慢，但很容易發展為膽汁淤積性肝硬化，甚至最終進展為肝功能衰竭，其臨床表現主要為乏力、黃疸、皮膚瘙癢等。AIH/PBC重疊綜合征是病因不明的、與自身免疫有關的慢性進行性非化膿性肝內炎癥[9]。Ohba K等[10]研究發現，隨著時間的推移，典型的PBC或AIH患者可以轉換為AIH或PBC，本組患者臨床癥狀主要為乏力、黃疸及腹脹等。

關于AIH的診斷標準，為便于臨床應用，IAIHG于2008年發表了簡化的AIH評分系統[11]，而后美國著名肝病學者Czaja教授[12]比較了原有評分系統及簡化評分系統的診斷效能，結果發現：原有評分系統的敏感性高于簡化的評分系統（100% VS 95%），7例使用簡化標準不能診斷AIH的患者而使用原有標準則可確診，此外21例不明原因的慢性肝炎患者使用原有評分可診斷AIH，而使用簡化標準僅有5例診斷為AIH；2009年歐洲肝病研究學會（EASL）采納Beuers[13]于2005年提出的標準，為臨床明確給出了基于AIH和PBC主要特征的診斷指南[14]。文獻關于AIH/PBC綜合征新診斷標準與既往診斷（1999年AIH評分和2000年AASLD對PBC的診斷[15]）進行比較，表明新診斷可能更有利于嚴格重疊綜合征的診斷、相對不利于已經經過降酶治療或僅有重疊傾向但達不到診斷標準患者的治療，出現治療不足的情況[16]。雖然簡化的AIH診斷標準的特異性（90%）高于原有評分標準（73%），及重疊重合征的新診斷標準更有利于嚴格重疊綜合征的診斷，但是為提高診斷的敏感性及避免延誤治療，本組AIH及AIH/PBC患者均參考1999年國際自身免疫性肝炎小組（IAIHG）修訂的AIH臨床評分標準做為診斷標準。

血清生化學的異常在ALD疾病的診斷中有一定的指導意義，AIH患者的肝細胞損害較嚴重，AIH患者肝功中ALT、AST與PBC患者比較差異有統計學意義。PBC為慢性膽汁淤積性疾病，其GGT、ALP明顯升高，與AIH比較有統計學意義。本組AIH/PBC患者的ALT、AST與PBC患者比較差異有統計學意義，其GGT、ALP與AIH患者比較差異有統計學意義。AIH患者免疫球蛋白指標中IgG與PBC患者比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；PBC、AIH/PBC患者免疫球蛋白指標中IgM與AIH患者比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

血清自身抗體對ALD診斷較為有意義，AIH患者主要以ANA陽性為主，陽性檢出率為96%（24/25），SMA陽性占28%（7/25），有8%（2/25）的病例出現PANCA陽性。PBC 患者AMA、AMA-M2的陽性率較高，分別為86.36%（95/110）、95.45%（105/110），而且兩項指標具有特異性，Daiekos等[17]10年隨訪29例無明顯癥狀且肝功正常的患者，但AMA陽性的患者，結果顯示這些患者均出現膽汁淤積性生化指標改變， 可見AMA陽性可早于臨床表現，有助于發現早期PBC，AIH/PBC兼有AIH及PBC的血清抗體特點，陽性率分別為ANA100%（23/23）、AMA82.61%（19/23）、AMA-M2 78.26%（18/23）。三種疾病中都出現少量SSA及dsDNA等指標陽性，可見ALD易伴發肝外自身免疫性疾病。

ALD常合并關節炎、甲狀腺疾病、結腸炎、干燥綜合征等肝外自身免疫性疾病[18-21]，本組患者中干燥綜合征AIH 3例（12%）、PBC 16例（14.54%）、AIH/PBC 1例（4.35%），類風濕關節炎AIH 8例（16%）、PBC 8例（7.27%）、AIH/PBC 2例（8.70%），甲狀腺功能亢進或減退AIH 1例（4%）、PBC 14例（12.72%），AIH/PBC 5例（21.74%），潰瘍性結腸炎PBC 1例（0.9%）、AIH/PBC 2例（8.70%），結締組織病AIH 2例（8%）、PBC 2例（1.8%）。

總之，對于中老年女性出現不明原因的乏力、腹部不適和黃疸等癥狀，結合排除病毒性肝病、藥物性肝損傷等診斷，如同時伴有其他免疫性疾病，應高度懷疑ALD，自身抗體陽性是診斷中極其重要的一項。單純肝細胞酶（AST，ALT）的升高提示AIH的可能，如若同時伴隨膽道酶（ALP，GGT）和/或DBIL升高為主的膽汁淤積性表現，應高度懷疑PBC。對于轉氨酶及免疫學指標輕度異常的病例也不能完全排除本病，此時肝臟穿刺病理檢查對本病確診至關重要，以便對ALD患者早發現、早干預、早治療[22]，以提高患者后期生存率及生活質量。

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