培美曲塞治療晚期食管鱗癌2例

[摘要] 目的 探討培美曲塞在晚期食管鱗癌治療中的療效。 方法 回顧分析培美曲塞治療2例食管鱗癌過程，結合近年國內外文獻復習， 總結其療效及安全性。 結果 2例晚期食管鱗癌患者經化療2～3個周期化療后，頸部淋巴結轉移均消失，一般狀況好轉，TTP≥6個月。 結論 培美曲塞治療晚期食管鱗癌療效高，安全性好，但仍需進一步研究。

[關鍵詞] 食管癌；培美曲塞；化療

[中圖分類號] R730.53 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2012）24-193-02

食管癌是我國常見消化道惡性腫瘤之一，多數患者就診時已屬晚期，預后較差。化療可延長晚期食管癌患者生存期，改善其生活質量。而化療方案選擇，目前仍以鉑類、氟尿嘧啶為基礎，以及其他新型化療藥，如紫杉醇、吉西他濱等。筆者所在科室首次使用培美曲塞治療2例晚期食管鱗癌，取得較好療效，值得進一步研究，現報道如下。

1 臨床資料

患者，男，57歲，因“進行性進食梗阻3個月”入院，查體無明顯陽性體征。2011年2月行胃鏡取病理示非角化型鱗狀細胞癌。PET-CT示：（1）食管中下端管壁增厚，考慮食管癌。（2）右側鎖骨下窩、縱膈、腹腔可見多個腫大淋巴結，考慮淋巴結轉移。患者診斷明確，既往行胃大部切除術，手術難度大，未行手術。遂行局部放療28次同步予“多西他賽+替加氟”化療。2011年9月患者逐漸出現胸悶、憋氣、咳嗽，2011年11月胸部CT雙肺出現轉移瘤。患者病情進展，行 “多西他賽+洛鉑”化療2周期。第2周期化療中，患者胸悶、憋氣進行性加重，左鎖骨上出現進行性增大質硬淋巴結伴疼痛。患者病情進展（圖1），2011年12月25日始行二線化療，共行6周期“泰欣生+培美曲塞+奈達鉑”化療及 1周期“泰欣生+培美曲塞”化療。1周期化療后左鎖骨上淋巴結明顯縮小，胸悶、憋氣等癥狀好轉。2周期化療后胸部CT（圖2）示肺內結節影多消失。患者2012年6月再次出現胸悶、憋氣，2012年6月20日胸部CT示病情進展，TTP 6個月。患者改行三線化療。

患者，男，50歲，因“進食梗阻1月余，診為食管癌1 d”入院。查體無明顯陽性體征。2011年5月行胃鏡取病理示鱗狀細胞癌。患者行3周期“多西他賽+洛鉑”化療及食管放療。2012年1月患者出現進食哽咽，進行性加重， 2012年3月患者無意中發現右鎖骨上質硬腫物，入院后頸部B超（圖3）右側鎖骨上窩低回聲包塊。患者病情進展。2012年3月12日始行二線化療，已行6周期“培美曲塞+奈達鉑”化療。1周期化療后患者右鎖骨上包塊明顯縮小，進食哽咽感消失。3周期化療后頸部B超示右側鎖骨上未探及明顯低回聲團塊（圖4）。至今患者病情無進展。

兩患者化療后Ⅰ度胃腸道反應，Ⅰ-Ⅱ度血液學毒性。

2 討論

中國是食管癌高發區，病理類型以鱗狀細胞癌為主。其中化療在食管癌治療中起重要作用，當前化療藥物仍以鉑類、氟尿嘧啶、紫杉醇、伊立替康、吉西他濱等為主。尚無培美曲塞治療食管癌的大量報道，少數幾篇文獻顯示仍處于初步研究階段。筆者將培美曲塞治療2例食管鱗癌經驗結合現有文獻復習探討其治療新領域。

培美曲塞為新型多靶點的抗葉酸藥物，對多種實體瘤有抗瘤性，包括胸膜間皮瘤、NSCLC、結直腸癌、乳腺癌、宮頸癌等[1]。目前臨床一線用于惡性胸膜間皮瘤及肺腺癌。關于培美曲塞在食管癌中研究報道很少，多為Ⅰ-Ⅱ期試驗及初步療效分析。最早Siewert等[2]I期試驗培美曲塞（500mg/m2）聯合卡鉑（AUC5或6）同步放療治療局部晚期食管癌和肺癌，3例食管癌患者入組，2例PR。

部分受Siewert報道啟發，Rajini Katipamula等[3]在N044EII期試驗中期毒性分析中報道了術前同步放化療（培美曲塞/卡鉑）治療局部晚期食管癌安全性及反應率。治療后6例患者中1例病理CR，3例病理PR，1例SD。該中期分析認為培美曲塞三聯方案安全有效，可進行Ⅲ期臨床試驗。盡管前述試驗肯定了培美曲塞的療效，但Aminah Jatoi等[4]Ⅱ期研究術前放化療（培美曲塞/卡鉑）治療局部晚期食管癌中期分析時發現CR低于預期值，無足夠證據繼續試驗。試驗過早結束，但仍給筆者一些啟示，26例合格病例，22例最終接受手術完全切除，認為培美曲塞有抗食管腫瘤細胞的活性。

沙丹等[5]最早進行培美曲塞/奧沙利鉑治療晚期食管癌療效觀察。治療組較對照組總緩解率高，有統計學意義。余曉忠[6]及周梅娟等[7]也進行類似療效觀察，都得出培美曲塞/順鉑是治療晚期食管癌有效方案的結論。同時 Li BS等[8]Ⅰ期臨床研究顯示培美曲塞/順鉑同步放療治療局部晚期食管鱗癌，入組12例患者，CR 8例，PR 4例，反應率為100%。國內試驗結果令人鼓舞，培美曲塞治療食管癌安全有效。培美曲塞無食管癌治療指征，機制方面研究尚無報道。有研究顯示食管癌治療前胸苷酸合成酶（TS）表達高與5-Fu為基礎的化療無反應有關[9]。另有觀察者利用RT-PCR分析25種食管鱗癌細胞系后，發現TS過表達的細胞系對5-Fu越耐藥[10]。TS是5-Fu靶酶之一，其高表達可能預測食管癌對5-Fu等化療藥的敏感性，而TS同樣也是培美曲塞的重要靶酶之一，其高低能否決定培美曲塞對食管癌的療效尚需進一步研究。許多研究證實TS高表達可能與多種腫瘤對培美曲塞耐藥有關，其中TS高表達與NSCLC對培美曲塞不敏感有關[11-12]。因此，筆者推測食管癌對培美曲塞化療敏感可能與兩患者腫瘤組織TS表達低有關。

本研究分析兩例患者均為晚期食管鱗癌，一線應用多西他賽加鉑類化療進展換用培美曲塞后轉移淋巴結均消失，一般狀況好轉，療效顯著。目前有報道顯示吉西他濱治療復治性食管癌TTP 4.8月[13]，兩例晚期食管鱗癌二線培美曲塞治療后TTP均超過目前研究結果，顯示出良好的抗瘤性。因此，我們認為應用培美曲塞治療晚期食管癌有較好的前景，但仍需進行大樣本隨機對照研究，以進一步證實。

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