原發性肝癌的治療進展

關鍵詞 原發性肝癌 治療 進展

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.07.004

原發性肝細胞癌(PHCC)是一種常見的惡性腫瘤，在全世界位居所有惡性腫瘤的第5位，死亡率的第3位。我國是全球肝癌發病率最高的國家，據統計，目前我國肝癌發病人數占全球的55%，而死亡人數占全世界肝癌死亡人數的45%，對國人的身體健康造成嚴重的威脅［1］。而隨著科技的發展和對肝癌的認識加深，肝癌的治療有了一定的進展。本文將對近幾年的肝癌治療的進展綜述如下。

外科治療

術前評估：肝切除術術前腫瘤情況及肝儲備功能的評估非常重要。我國一期手術前提條件是：①患者一般情況較好，無明顯重要臟器器質性病變。②肝功能正常，或僅有輕度損害，按肝功能分級屬A級；或肝功能分級屬B級，經短期護肝治療后有明顯改善，肝功能恢復到A級。③肝儲備功能(如ICG，R15)正常范圍。④無廣泛肝外轉移性肝癌癌灶腫瘤。

小肝癌的治療：小肝癌的治療由“單一的手術切除”演變為“手術切除、局部治療和肝移植相結合”的格局。據報道［2］1000例小肝癌手術切除后的5年生存率為62.7%，10年生存率為46.3%。以局部切除代替肝葉切除，是小肝癌研究取得成功的關鍵，而腹腔鏡切除肝癌是微創外科觀念在肝癌外科的體現，具有創傷小、痛苦少、術后恢復快、對肝臟損害較輕、有利于術后更早地進行輔助治療等優點。但是由于肝臟解剖及肝臟生理的特殊性，該手術技術難度較高。

二期切除：無法切除的巨大肝癌經綜合治療縮小后的切除，稱為肝癌的二期切除或降期切除。二期切除目前已成為治療中晚期不能一期切除肝癌的一種經典模式。使大肝癌變小的方法：外科治療包括肝動脈結扎(HAL)、肝動脈栓塞化療(HACE)、局部冷凍治療等；非手術治療包括經導管肝動脈栓塞化療(TACE)、PEI、導向治療等，臨床以TACE最為常用。這些方法合理、綜合、序貫應用能使11%～20%的患者獲得二期切除的可能。復旦大學肝癌研究所204例大肝癌經TACE或HAL+HACE縮小后再切除的5年生存率56.5%，療效與小肝癌根治切除后相類似。

肝癌肝移植

肝癌肝移植目前仍然是外科治療肝癌的最有限度除去病灶、解決一系列肝病的最好方法。1996年由Mazzaferro提出“米蘭標準”［3］：影像學檢查結果提示單發腫瘤直徑≤5cm，最多3個獨立的腫瘤直徑都<3cm，無血管侵犯的證據，沒有淋巴結或遠處轉移。但是隨著肝移植手術的發展，很多學者認識到米蘭標準過于嚴格。2002年美國加州大學舊金山分校(UCSF)提出了UCSF標準［4］：單個腫瘤直徑≤6.5cm或瘤灶數目≤3個，每個直徑≤4.5cm，且直徑共計≤8cm。它擴大了米蘭標準。通過對2000例患者的回顧性分析發現遵循該標準的移植手術術后患者的5年生存率達到75%。雖然米蘭標準對于肝移植手術的選擇過于嚴格，但是它仍然是全球公認的惟一標準。目前新的標準的建立，還需要進一步的研究和實踐證明。

射頻消融術

射頻消融術(RFA)是應用局部能量原位毀損病變組織的一種新型的間質消融治療手段。應用人工胸水輔助下冷循環射頻消融治療位于膈面肝臟腫瘤，取得較好療效，此方法操作簡易，保證了超聲對病灶的顯示，使治療安全性提高，是治療肝臟腫瘤的一種安全方法，有助于拓展射頻消融治療的適應證，對腫瘤直徑＜5cm、肝功能Child分級為A級或B級、腫瘤位于肝臟膈面(Ⅶ或Ⅷ段)尤為適用。RFA對小肝癌具有良好的療效，Chen等報道205例HCC共308個病灶進行RFA治療［5］，病灶平均直徑為4.1cm，治療后完全毀損率95.8%(295/308)，局部復發率10.7%(33/308)，1、2、3年生存率分別為89.6%、69.4%、59.6%，其中60例Ⅰ/Ⅱ期HCC 1、2、3年生存率分別為93.7%、87.1%、76.2%。隨著更先進的定位和監控設備技術的應用，RFA治療肝癌有望取得更好的療效。

肝動脈化療栓塞術(TACE)

TACE在臨床上已經得到廣泛的應用，并認同TACE可以減緩腫瘤的進展。先用導管超選擇插管到腫瘤供血動脈，灌注化療藥物，不但可增加瘤區藥物濃度，而且可減少全身不良反應；再以化療藥物和超液化碘油制成乳劑來栓塞腫瘤的新生血管和給養血管，持續作用于腫瘤，然后用明膠海綿行中央性栓塞。這種方法既可以維持腫瘤區抗癌藥物的局部濃度，更多地殺滅癌細胞，又可阻斷腫瘤大外圍性和中央型血供，加速腫瘤缺血壞死。有學者報道：<3cm的肝癌行節段性栓塞化療后的1、2、3、4年生存率分別為100%、85%、73%和73%；而>3cm的肝癌行節段性栓塞化療后的1～4年生存率分別為86%、67%、56%和30%。

生物治療

免疫治療：機體通過免疫細胞的激活、細胞因子的釋放抑制腫瘤細胞的生長和殺傷腫瘤細胞。CD4和CD8T細胞可通過識別腫瘤抗原，并轉換為效應細胞，從而識別和殺傷腫瘤細胞。有些細胞因子可以抑制腫瘤細胞生長，或者影響腫瘤血管生長，從而達到抑癌的效果。有實驗［6］闡述了成纖維細胞生長因子受體2-Ⅲb(FGFR2-Ⅲb)在肝癌模型裸鼠體內的高濃度表達可以使肝癌細胞增殖明顯減慢、凋亡率顯著升高。德國學者Greten Tim研究表明，小劑量環磷酰胺可誘導肝癌患者外周血中的CD4+CD25+Foxp3+調節T細胞絕對數和相對比例下降，并且有些患者出現類似AFP特異性T細胞應答，證實影響CD4+CD25+Foxp3+調節T細胞功能的變化有可能是免疫治療肝癌的重要一環［7］。

分子靶向治療：分子靶向治療是針對腫瘤細胞特有的標志性分子為特異靶點，通過針對性的阻斷，干擾信號其通路來抑制細胞生長或促進凋亡。當前已經有了藥物的研究，而藥物中的代表是索拉菲尼，既可通過阻斷由RAF激酶和受體酪氨酸激酶介導的細胞信號傳導通路，還可以通過作用于VEGFR和PDGFR，抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細胞的營養供應從而達到抑制腫瘤生長和轉移。Abou-Alfa等在一項Ⅱ期臨床試驗中，采用Sorafenib(400mg，2次/日)單藥治療137例無法行手術切除的晚期肝癌患者，結果顯示2.2%、5.8%的患者經治療后病情獲部分或輕微緩解；約33.6%的患者疾病穩定超過16周。中位疾病無進展時間(TTP)與總生存期(Os)分別為4.2個月和9.2個月。嚴重不良反應包括疲乏、腹瀉和手足綜合征［8］。

基因治療：基因治療是當前治療癌癥的熱點。當前已經發現p53基因、p16基因、轉甲狀腺基因和N-ra8，C-myc，Cest-2，IGF-ⅡR以及CSF-1等，具有抑制腫瘤生長的作用。穆紅等使用p53-cDNA的真核表達質粒p53-pcd-NA3對人源性肝癌細胞系HepG2進行轉染［9］，采用RNA原位雜交的方法證明了外源p53-cDNA在HepG2-p53細胞中的轉染和轉錄，成功導人的p53-cDNA可誘導HepG2細胞發生凋亡。JIANG報道的kallistatin基因可遏制腫瘤組織的血管生成［10］，可通過增加其在腫瘤細胞中的高度表達減少腫瘤的血管生成而達到抑制腫瘤的生長的目的。有研究顯示，引用反義胰島素養生長因子(Insulingrowth factor I，IGF-I)寡核苷酸轉染人肝癌細胞，發現肝癌細胞的凋亡陽性指數明顯增加，并且被轉染的癌細胞的CEA和AFP的分泌下降。表明反義IGF-I寡核苷酸可以抑制肝癌細胞的增殖、促進分化并誘導腫瘤細胞的凋亡［11］。

隨著人們對肝癌的認識加深，診斷技術的發展，早發現，早診斷，早治療仍然是重中之重。近年來隨著外科手術和肝移植技術的成熟，新技術、新方法不斷發殿，如靶向藥物的興起、基因治療的興起、介入治療的發展，肝癌的治療逐步變為綜合治療的模式，但是肝癌的治療仍然沒有統一的標準。相信隨著新技術、新方法的研究的不斷深入和突破，有針對性的肝癌治療方法定會越來越先進、越來越合理。

參考文獻

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2 周信達，湯釗猷，楊秉輝，等.1000例小肝癌手術切除經驗［J］.中國實用外科雜志，2001，21(21):41-44.

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4 Yao F Y，Bass N M，Nikolai B，et al.Liver transplantation for hepatocellular carcinoma:analysis of survival according to the intention-to-treat principle and dropout from the waiting list［J］.Liver Transpl，2002，8(10):873-883.

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11 王季，喬世峰.反義IGF-I寡核苷酸轉染抑制人肝癌細胞生長的實驗觀察［J］.中國腫瘤臨床，2005，32(2):115-116.