成人單純皰疹病毒性腦炎的診療進(jìn)展

關(guān)鍵詞 HSV HSE 診療

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.07.008

單純皰疹病毒(HSV)是一種嗜神經(jīng)性的雙鏈DNA病毒。成人單純皰疹病毒性 腦炎(HSE)是HSV-1侵入腦部引起腦組織出血性壞死或變態(tài)反應(yīng)性腦損害，故又稱急性壞死性腦炎或出血性腦炎［1］。本文試對(duì)成人HSE診斷和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

流行病學(xué)

Panagariya等［2］對(duì)印度西北部地區(qū)1997年～1999年HSE的發(fā)病作了詳細(xì)的流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)在各種族、年齡、性別、季節(jié)均可發(fā)病，但更常見于>40歲和<20歲的人群，男女患病比例2:1，夏季和雨季為好發(fā)季節(jié)。常有表現(xiàn)為非特異性癥狀的前驅(qū)期(4～10天)，以發(fā)熱為主，占患者的82%。

發(fā)病機(jī)制

單純皰疹病毒性腦炎(HSE)的病因是腦實(shí)質(zhì)感染單純皰疹病毒(HSV)。HSE通常分為Ⅰ型和Ⅱ型，90%屬于Ⅰ型，感染人群多為成人。HSV-1先引起2～3周的口腔和呼吸道原發(fā)性感染，然后沿三叉神經(jīng)分支經(jīng)軸突逆行至三叉神經(jīng)半月神經(jīng)節(jié)或脊神經(jīng)節(jié)內(nèi)，并在此潛伏，當(dāng)機(jī)體免疫功能下降，再活化，病毒由嗅球和嗅束直接侵入腦葉，或口腔感染病毒后沿神經(jīng)軸突進(jìn)入腦部而引起腦炎［3］。顳葉底部和額葉底部先被HSV-1侵犯，其次可累及腦島、邊緣系統(tǒng)等部位引起腦組織出血性壞死或變態(tài)反應(yīng)性腦損害。

臨床表現(xiàn)

急性起病，少數(shù)患者有口唇皰疹病史。前驅(qū)期常表現(xiàn)為非特異性癥狀，如發(fā)熱、咳嗽等上呼吸道感染癥狀及頭痛、嘔吐等，發(fā)熱39～40℃，應(yīng)用退熱藥無明顯效果。首發(fā)癥狀可表現(xiàn)為精神異常，智能障礙明顯［4］，人格改變，定向力下降、幻覺或幻想等。神經(jīng)功能受損表現(xiàn)，如輕偏癱、顱神經(jīng)功能的缺損；還可以表現(xiàn)為錐體外系和小腦的癥狀，如手足徐動(dòng)、舞蹈樣動(dòng)作或共濟(jì)失調(diào)；意識(shí)障礙，如嗜睡、昏睡、昏迷等，且意識(shí)障礙多呈進(jìn)行性加深；癲癇發(fā)作，約有2/3的病人可有癲癇發(fā)作，可表現(xiàn)為局灶型、全身型或混合型，嚴(yán)重者呈癲癇持續(xù)狀態(tài)。

腦脊液(CSF)常規(guī)檢查：一般均勻無色透明，壓力升高，細(xì)胞數(shù)(20～200)×106/L，以淋巴細(xì)胞為主，紅細(xì)胞達(dá)(50～500)×106/L，蛋白質(zhì)定量0.5～2.0g/L，糖和氯化物都正常。CSF中可以黃變或有紅細(xì)胞有助于診斷。個(gè)別患者早期CSF常規(guī)正常。

腦脊液免疫學(xué)檢查：對(duì)診斷頗有意義，包括：①ELISA法檢測(cè)HSV抗原；②檢測(cè)HSV特異性lgM、lgG抗體，病程中有兩次或兩次以上抗體滴度呈4倍以上增加有確診意義，神經(jīng)癥狀出現(xiàn)后30天內(nèi)該抗體可持續(xù)存在。

腦電圖具有特征性的改變：起源于顳葉局灶性的棘慢波和一側(cè)周期性的突然放電。疾病的早期病變常局限在一側(cè)的顳葉，隨著疾病的進(jìn)展然后波及到對(duì)側(cè)，一般在7～10天內(nèi)。

頭顱CT表現(xiàn)：單或雙側(cè)顳葉、額葉及頂葉的大腦白質(zhì)和皮質(zhì)低密度區(qū)內(nèi)，邊境不清楚。其中可見不規(guī)則的高密度點(diǎn)和片狀出血。CT增強(qiáng)掃描病變不強(qiáng)化或線樣、腦回樣強(qiáng)化，嚴(yán)重者可有輕度占位效應(yīng)。

頭顱MRI表現(xiàn)：具有長T1和長T2的特點(diǎn)，尤以T2加權(quán)像病變最為清楚，表現(xiàn)為病變區(qū)呈高信號(hào)改變。MR表現(xiàn)異常先于CT。

病原學(xué)檢查：①腦脊液抗體的測(cè)定：ELISA是現(xiàn)今國際上通用的HSV抗體檢測(cè)的方法。診斷標(biāo)準(zhǔn)為：雙份腦脊液抗體有增高趨勢(shì)，滴度1:80以上；雙份腦脊液抗體4倍以上升高；血與腦脊液抗體的比值＜40。②HSV或HSV抗原檢測(cè)：應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)，PCR能有效地檢測(cè)出CSF中的HSV特異性DNA，具有敏感性高、特異性強(qiáng)、無交叉反應(yīng)等特點(diǎn)，作為HSE的早期診斷。近年來，在普通PCR技術(shù)的基礎(chǔ)上，又先后發(fā)展了多元巢式PCR，PCR的實(shí)時(shí)熒光微芯片雜交分析和PCR產(chǎn)物的微芯片電泳分析，使診斷技術(shù)更加快速、便捷、自動(dòng)化。不僅可以對(duì)HSE作出早期、準(zhǔn)確的診斷，而且可以反應(yīng)病情的嚴(yán)重程度以及治療效果。

診 斷

有口唇或生殖道皰疹病史［5］，或此次發(fā)病有黏膜、皮膚皰疹；急性起病，臨床表現(xiàn)有呼吸道感染前驅(qū)癥狀如發(fā)熱、咳嗽等；腦實(shí)質(zhì)損害的表現(xiàn)如意識(shí)障礙、精神癥狀、癲癇和肢體癱瘓；CSF常規(guī)符合以淋巴細(xì)胞反應(yīng)為主的一般病毒性腦炎感染的異常規(guī)律；腦電圖提示有局灶性慢波及癲癇樣放電；影像學(xué)顯示額、顳葉軟化灶；雙份血清和腦脊液抗體檢查有顯著變化趨勢(shì)；病毒學(xué)檢查陽性。通常前5項(xiàng)改變即可診斷，后3項(xiàng)更支持。

鑒別診斷

顳葉腦梗死：主要依靠病史，其次梗塞病灶一般同血管供應(yīng)區(qū)一致。

化膿性腦炎：腦脊液混濁或呈膿性，白細(xì)胞(1000～10000)×106/L，甚至更高，以中性粒細(xì)胞主，糖和氯化物降低；且很快有膿腫形成。

急性脫髓鞘腦病：CT影像是大腦白質(zhì)低密度陰影［6］。

顱內(nèi)腫瘤：HSE占位效應(yīng)較輕，腦回普遍腫大，并非腫瘤推壓移為變形。

與其他病毒性腦炎(乙型病毒腦炎、腮腺炎病毒腦炎、麻疹病毒腦炎等)鑒別。

治 療

抗病毒治療：⑴近年來，HSE治療仍以阿昔洛韋抗病毒治療為主要手段。阿昔洛韋是一種強(qiáng)效、特異、耐受性好的鳥嘌呤衍生物，進(jìn)入皰疹病毒感染的細(xì)胞后，與脫氧核苷競爭病毒胸苷激酶或細(xì)胞激酶，藥物被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯，然后通過兩種方式抑制病毒復(fù)制：①干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒的復(fù)制；②在DNA多聚酶作用下，與增長的DNA鏈結(jié)合，引起DNA鏈的延伸中斷。對(duì)病毒有特殊的親和力，但對(duì)哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞毒性低，抑制HSV-DNA聚合酶的作用。阿昔洛韋的蛋白結(jié)合率低(9%～33%)，能透過血腦屏障，CSF中阿昔洛韋的濃度約為血漿的50%。在肝內(nèi)代謝，半衰期2.5小時(shí)，主要經(jīng)腎小球?yàn)V過和腎小管分泌由尿液排出。阿昔洛韋是治療HSE的首選藥物，因預(yù)后與開始治療時(shí)間有很大關(guān)系，所以一旦臨床懷疑HSE時(shí)，應(yīng)立即阿昔洛韋治療。劑量15～30mg/(kg#8226;日)，分3次靜脈滴注，每次給藥時(shí)間超過1小時(shí)以防止其在腎小管沉淀，連用14～21天以防止復(fù)發(fā)，病情嚴(yán)重適當(dāng)增加用藥時(shí)間。阿昔洛韋毒性小，主要不良反應(yīng)是注射部位靜脈局部刺激、肝酶輕度增高、一過性腎功損害。對(duì)此藥過敏者及妊娠婦女禁用，對(duì)腎功不全者忌用。輸液時(shí)避免濃度過高和速度過快，否則易引起靜脈炎及局部疼痛，不能肌注和直接靜推［7］。⑵更昔洛韋：更昔洛韋于為無環(huán)核苷類抗病毒藥，它可競爭性抑制DNA多聚酶，并摻入病毒及宿主細(xì)胞的DNA中，從而抑制DNA合成。對(duì)病毒DNA多聚酶的抑制作用較對(duì)宿主細(xì)胞多聚酶強(qiáng)。半衰期2.9小時(shí)，主要通過腎小球?yàn)V過以原型排出。⑶泛昔洛韋、伐昔洛韋和噴昔洛韋：泛昔洛韋是90年代中期研制成功的開環(huán)核苷類抗皰疹病毒藥物，在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為有抗病毒活性的化合物噴昔洛韋，后者抑制HSV的DNA合成和復(fù)制。伐昔洛韋是阿昔洛韋的前體藥，進(jìn)入人體后水解成阿昔洛韋。成人用量0.2g，2次/日口服，一般用7～10天。⑷解旋酶引發(fā)體抑制劑：是最近發(fā)現(xiàn)的一類新的化合物，體外試驗(yàn)證實(shí)其可以從不同機(jī)制抑制HSV，并且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也確認(rèn)其具有高效、低耐藥的特性，成為最有希望的藥物候選［8］。

皮質(zhì)類固醇激素：有學(xué)者認(rèn)為皮質(zhì)類固醇激素具有一定的免疫抑制作用，會(huì)導(dǎo)致病毒的復(fù)制和擴(kuò)散［9］。皮質(zhì)類固醇激素能控制HSV炎性反應(yīng)和減輕水腫，減少炎性因子的釋放。多采用早期、大劑量沖擊、逐漸減量的給藥方法。地塞米松10～20mg，1次/日，靜脈滴注，連用10～14天，然后改為口服地塞米松或強(qiáng)的松。病情重的患者減量要慢一些。

免疫球蛋白：靜脈大劑量免疫球蛋白治療HSE，可能與免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)雙重作用有關(guān)。每天0.3～0.4g/kg，連用5天。干擾素可誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，具有廣譜抗病毒活性，包括α2干擾素和β2干擾素。在體外試驗(yàn)中，α2干擾素與阿昔洛韋合用時(shí)，可以抑制HSV-1的復(fù)制［10］。轉(zhuǎn)移因子可使淋巴細(xì)胞致敏轉(zhuǎn)化為免疫淋巴細(xì)胞，劑量為1支，皮下注射，1～2次/周。

對(duì)癥支持治療：使用抗生素防治下呼吸道和泌尿系感染。對(duì)高熱、抽搐、精神癥狀或顱內(nèi)壓最高者，可分別給予降溫、抗癲癇、鎮(zhèn)靜和脫水降顱壓等治療。同時(shí)維持水、電解質(zhì)平衡和營養(yǎng)，給予胞二磷膽堿、腦復(fù)康、神經(jīng)生長因子、神經(jīng)節(jié)苷酯等神經(jīng)營養(yǎng)藥改善腦細(xì)胞功能。

綜合上述，HSE死亡率較高，約40%～70%，其預(yù)后與疾病的嚴(yán)重程度、診斷和治療是否及時(shí)有關(guān)。近年來成人單純皰疹病毒性腦炎的診斷和治療已取得很大進(jìn)展，使治愈率上升、死亡率下降，但存活者約有10%留有不同程度的后遺癥，包括精神異常、智能障礙、癲癇、癱瘓等，因此，HSE仍然是嚴(yán)重危害人類健康的疾病，應(yīng)當(dāng)引起神經(jīng)科醫(yī)生的重視，做到早期診斷、早期治療，降低死亡率及致殘率，使更多患者回歸家庭、回歸社會(huì)。

參考文獻(xiàn)

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