β-內啡肽與新生兒疾病

關鍵詞 β-內啡肽 新生兒

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.07.014

β-內啡肽是內源性阿片肽之一，多年研究表明其與許多危重疾病的發生有關，本文就其與新生兒疾病的研究進展綜述如下。

β-內啡肽的合成、分泌與病理生理

內源性阿片肽(EOP)是由機體合成的一類具有阿片樣作用的肽類物質。其中β-內啡肽最為重要，由31個氨基酸組成，廣泛分布于中樞和外周各系統，其中垂體、下丘腦的弓型核、孤束核和聯合核含量最高。β-內啡肽由分子量較大的前體蛋白前阿黑皮素(POMC)分泌，在垂體中間葉濃度最高，大多數以乙酰化形式存在。翻譯加工后的前阿黑皮素具有組織特異性，并導致了不同肽類物質的產生。前阿黑皮素在腺垂體的前葉及中間葉、大腦及一些外周組織如胃腸道、生殖道、胎盤及免疫系統的一些細胞獨立合成。垂體前葉的前阿黑皮素主要促進促腎上腺皮質激素(ACTH)及β-脂肪酸釋放激素(beta-LPH)的釋放，同時也可以產生β-內啡肽。β-內啡肽隨ACTH同時釋放。在大腦中，ACTH及beta-LPH進一步促進了黑色素細胞刺激素及β-內啡肽釋放。前阿黑皮素基因表達的調控及β-內啡肽的釋放也具有組織特異性，但是，在應激的條件下，垂體及大腦同時釋放β-內啡肽［1，2］。

β-內啡肽是很強的阿片激動劑，對中樞阿片受體，尤其是μ、δ受體，有高度的構相親和力，在腦內作抑制性調劑發揮作用。并且在免疫系統中亦有廣泛的調節作用。動物實驗表明，β-內啡肽與μ阿片受體結合，通過耦合的腺苷酸環化酶-cAMP的蛋白激酶A途徑抑制巨噬細胞活性［3］。β-內啡肽參與機體穩態和行為過程，如自主神經的調節、HPA軸活動、細胞運動的影響(通過線粒體適應，促進細胞增殖、激活HPA軸、降低胰島素抵抗)、下丘腦-垂體-性腺軸的活動、應激性鎮痛以及擁有情緒加強和抗焦慮作用［4］。其對機體的調節非常復雜，藥物注射的劑型、注射的部位、給予動物的麻醉狀態或應激均可導致不同的結果。在各種應激狀態下如缺氧、缺血、創傷、休克等，其合成分泌增加，可興奮副交感神經，并抑制交感系統的活性。與多種疾病的病理生理過程密切相關。

新生兒時期體內β-內啡肽含量明顯升高，且早產兒高于足月兒。生理情況下，升高的β-內啡肽有利于新生兒平安度過娩出母體這一應激過程。出生后遭遇重大應激時，β-內啡肽釋放增多，參與心血管、神經等體內多系統的調節。

β-內啡肽與新生兒窒息

1979年Wardlaw等發現分娩時胎兒血漿β-內啡肽含量升高和胎兒缺氧有關，此后開始了β-內啡肽與圍生期窒息的研究。胎兒自母體娩出成為獨立個體的新生兒，分娩的應激加之剛出生時新生兒本身呼吸、心血管系統的應激性變化，導致合并窒息的新生兒臍血中β-內啡肽含量更高。生后1分鐘Apgar評分與窒息新生兒血漿中β-內啡肽呈負相關，即1分鐘Apgar評分越低，血漿中β-內啡肽的濃度越高，窒息程度越重，β-內啡肽的濃度也越高［5］。故測定血漿β-內啡肽的濃度可作為反應新生兒有無窒息及窒息程度的指標之一。

β-內啡肽與新生兒呼吸系統

在新生兒，β-內啡肽主要與呼吸暫停及呼吸衰竭關系密切。①呼吸暫停：β-內啡肽具有神經遞質與神經內分泌作用，參與了早產兒呼吸暫停的病理生理過程。臨床研究表明，發生呼吸暫停后24小時內血漿β-內啡肽含量明顯高于健康對照組，重度組也高于輕度組，并且血漿β-內啡肽活性增高與酸中毒、低氧血癥有關，酸中毒、低氧血癥的程度越重，β-內啡肽釋放越多，這為呼吸暫停的復發提供病理基礎。②呼吸衰竭：新生兒呼吸衰竭與血漿β-內啡肽活性密切相關，病情越重，β-內啡肽釋放越多。然而，單純肺炎時血漿β-內啡肽含量并不升高，合并呼吸衰竭時則明顯升高，這表明呼吸衰竭可能促進了中樞神經系統進一步釋放β-內啡肽，并且呼吸衰竭程度越重這種促進釋放的作用越明顯，血漿β-內啡肽含量越高。隨著呼吸衰竭的糾正而β-內啡肽的釋放明顯減少。β-內啡肽釋放后，導致了一系列的病理生理過程，抑制前列腺素和兒茶酚胺的心血管效應，松弛血管平滑肌，增加血管通透性，降低每搏心輸出量；抑制腦和肺內血管緊張素轉換酶活性，使血管緊張素水平下降，導致血壓下降。這些又反過來加重了呼吸衰竭，造成惡性循環，而使臨床上出現意識障礙、呼吸節律不齊、呼吸減慢、心率下降、持續青紫以及抽搐等，最終導致臨床死亡［6］。

β-內啡肽與新生兒神經系統

β-內啡肽作為一種神經肽，在中樞神經系統有抑制性調節作用。目前與新生兒的相關性研究主要集中于新生兒缺氧缺血性腦病。β-內啡肽與缺氧缺血性腦細胞損傷有密切關系，大腦缺氧缺血時會導致其升高［7］。缺氧缺血性腦病的患兒因機體處于應激狀態，下丘腦釋放因子促使垂體前葉釋放促腎上腺皮質激素和β-內啡肽，部分β-內啡肽進入血液，部分可以通過下丘腦外側區域直接進入腦脊液，也可以通過第三腦室周圍的含β-內啡肽神經纖維分泌進入腦脊液，使缺氧缺血性腦病患兒血漿和腦脊液中β-內啡肽增高。病情越重，血清及腦脊液中β-內啡肽含量越高，恢復期含量則明顯下降［8］。腦水腫顯著者，β-內啡肽含量更高。作為一種抑制性調節劑，β-內啡肽的增加又加重了腦水腫、繼發性腦損傷等神經系統損害。β-內啡肽濃度增高可作為新生兒缺氧缺血性腦病預后不良的標志之一。

β-內啡肽與心血管系統

β-內啡肽與心血管調節中樞神經核上的阿片受體結合后可降低心血管交感神經張力而導致血壓下降，心輸出量減少，心率減慢。①心律失常：蔣天曉等［9］學者測定了37例各種心律失常患兒的β-內啡肽，結果實驗組明顯高于正常對照組，且與病情密切相關，在嚴重心律失常時β-內啡肽上升更高。此外，β-內啡肽的高低與病期亦有關，急性期升高幅度較大，恢復期則下降直到正常。提示β-內啡肽在機體應激狀態時參與心律失常的發生。②休克：1978年Holoday及Faden應用阿片受體拮抗劑納洛酮治療動物內毒素休克取得一定療效，并提出內源性阿片樣物質可能參與休克的病理生理過程。此后關于β-內啡肽在休克的作用研究進展很快。

β-內啡肽與免疫系統

新生兒免疫系統由非特異性免疫及特異性免疫組成，非特異性免疫系統包括物理屏障(皮膚屏障、血腦屏障等)、吞噬細胞及一些體液因子，特異性免疫主要由T淋巴細胞介導的細胞免疫及B淋巴細胞介導的體液免疫組成。新生兒皮膚黏膜薄嫩、血腦屏障發育不完善、酸中毒等各種原因均可導致血腦屏障開放，吞噬細胞功能低下，各種體液因子如補體、溶菌酶等不足，這些因素均導致新生兒非特異性免疫功能低下。同時，新生兒細胞免疫應答不足，各種免疫球蛋白缺乏。以上各種原因均導致新生兒免疫功能低下。

當新生兒處于應激狀態下時，下丘腦垂體前葉分泌β-內啡肽入血，使垂體內β-內啡肽含量下降而外周血中含量明顯增加。另外，窒息亦致外周血單個核細胞(PBMC)內β-內啡肽含量明顯增高，當高鉀、5-羥色胺、IL-1、促皮質激素釋放激素(CRH)存在時，則促進PBMC分泌β-內啡肽入血，致血漿中β-內啡肽增高。β-內啡肽是抗體產生的強有力抑制劑，對T、B淋巴細胞功能均有抑制作用。此外，血中β-內啡肽抑制細胞免疫，與淋巴細胞上存在β-內啡肽受體有關，如β-內啡肽與抑制性T淋巴細胞CD8上相應的阿片受體結合，加強CD8的活性從而抑制細胞免疫，β-內啡肽也可能通過抑制淋巴細胞釋放IL-2和IL-2受體表達而抑制淋巴細胞轉化。低氧應激下，可刺激下丘腦的弓狀核和延髓的孤束核的含β-內啡肽神經元釋放β-內啡肽致腦內β-內啡肽升高，再經過神經-內分泌-免疫系統的方式間接抑制免疫功能［10］。

同時，紅細胞膜上有β-內啡肽受體，胞內有β-內啡肽。一定濃度的β-內啡肽能影響紅細胞免疫功能。低濃度時，對紅細胞免疫功能起促進作用，而高濃度時則起抑制作用［11］。

討 論

多種新生兒疾病時血漿β-內啡肽水平均明顯升高，故其對疾病的診斷沒有特異性，但是動態測定其水平，可以了解疾病的嚴重程度及轉歸。通過對β-內啡肽病理、生理等的了解，為阿片受體拮抗劑在新生兒的應用提供可靠依據，可以進一步拓展納洛酮、納美芬等在新生兒應用范圍，對于提高疾病的診療有一定的提高作用。

參考文獻

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