鹽酸米托蒽醌在中晚期惡性腫瘤介入治療中的應用

摘 要 目的：評估鹽酸米托蒽醌參入的聯合化療方案在中晚期惡性腫瘤介入治療中的療效及不良反應。方法：151例中晚期惡性腫瘤患者，其中肝癌及肝轉移癌136例，肺癌及肺轉移癌10例，其他腫瘤5例。所有病例采用seldinger技術，將導管選擇性插入靶血管行DSA，根據具體病情，灌注化療或加栓塞治療。結果：肝惡性腫瘤CR 9例，PR 76例，CR+PR有效率為62.5%；肺惡性腫瘤PR 5例，有效率為50%。少數患者有消化道反應和骨髓抑制，以中輕度為主。結論：鹽酸米托蒽醌參入的聯合化療方案是治療中晚期肝癌、肝轉移癌、肺癌及肺轉移癌的有效方案。

關鍵詞 惡性腫瘤 中晚期 鹽酸米托蒽醌

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.07.166

鹽酸米托蒽醌(Mitoxantron，MTZ)即米西寧，屬于蒽醌類的化療藥物，化學結構與阿霉素相似，同屬細胞周期非特異性的廣譜抗癌藥，抗腫瘤活性與阿霉素相當，而心臟毒性則較阿霉素輕。1999年8月～2005年10月，采用MTZ，分別與其他抗癌藥物組成聯合化療方案，通過動脈內灌注或栓塞治療中晚期惡性腫瘤151例。現將總結報告如下。

資料與方法

一般資料：151例惡性腫瘤患者中，男118例，女33例，年齡23～71歲，平均46.1歲。其中原發及轉移性肝癌136例，肺癌及肺轉移癌10例，胰腺癌1例，食管癌1例，軟骨肉瘤1例，直腸癌1例，盆腔轉移癌1例。全部病例均經影像學、實驗室及相關臨床檢查明確診斷。治療前后均檢查血常規、肝腎功能、凝血時間、心電圖、B超、CT及MRI等以評價其療效及不良反應。

治療方案：①肝原發及轉移癌：采用seldinger技術，將導管選擇性插入腹腔動脈、肝動脈或腸系膜上動脈造影，根據患者child分級、病灶大小、有無門靜脈癌栓及肝動靜脈瘺等決定具體治療方案。常用化療方案為MTZ 10～16mg，5-Fu 750～1250mg，DDP 60～80mg，MMC 8～12mg。若有栓塞治療適應證，則用適量40%碘化油或超液態碘油與MMC或DDP混合制成乳化劑栓塞，最后用明膠海綿條行中央性動脈栓塞。②肺癌及肺轉移癌：在肺癌介入治療中，通常使用5Fcobra導管選擇性插入患側支氣管動脈內造影，了解腫瘤供血動脈有無與脊髓動脈相通后，經導管注入化療藥物，常用化療方案為：MTZ 12～16mg，CTX 600～1000mg，DDP 60mg，VDS 3～4mg；對其中2例肺轉移癌患者，實施雙介入療法，即肺動脈與支氣管動脈同時進行灌注化療，劑量為肺動脈和支氣管動脈各半。③胰腺癌：根據癌腫位于胰腺的部位，再通過血管造影決定導管灌注化療的位置，化療方案為MTZ 12mg，5～Fu 1250mg，MMC 12mg，分別在腹腔動脈和腸系膜上動脈注藥。④食管癌：因病變段較長，僅行胸主動脈化療，方案為MTZ 14mg，DDP 60mg，MMC 12mg。⑤直腸癌：化療方案為，MTZ 14mg，5-Fu 1000mg，DDP 60mg，劑量為腸系膜下動脈1/4，右髂內動脈1/4，左直腸下動脈1/2。⑥軟骨肉瘤：化療方案為MTZ 8mg，DDP 40mg。⑦盆腔轉移癌：化療方案為，MTZ 14mg，5-Fu 1000mg，DDP 60mg。

療效與毒性評價：療效評價按WHO標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)、惡化(PD)，以CR+PR為有效。毒性反應評價按WHO統一標準進行。

結 果

臨床療效：2005年10月為止，151例病例均追蹤6～18個月，介入治療1～5次，每次間隔治療時間1～2個月。全部病例中對肝原發及轉移性癌有效率為62.5%(85/136)，對肺癌及肺轉移癌的有效率為50%(5/10)。其他病例因例數太少，不便統計。在有MTZ參入的聯合化療方案治療后，大部分患者癥狀、體征均有緩解，身體狀況及生活質量有改善。因隨訪時間不長，中遠期療效尚待進一步評價。結果見表1。

不良反應：本組臨床觀察151例，多數為中晚期及復治病例。MTZ的不良反應主要表現在造血系統和消化系統。骨髓抑制是限制劑量提高的主要因素，部分患者白細胞下降明顯；消化道反應相對較輕，除2例反復惡心嘔吐需要處理外，其他患者均在2～8天后自行緩解。本組病例無1例引起心律失常或紊亂，其中有7例治療前有不同程度的房室傳導阻滯，治療后心電圖無明顯變化。其心臟毒性、黏膜炎、口腔炎、脫發等不良反應，與文獻報道基本相似［1～3］。結果見表2。

討 論

米西寧(MTZ)由鄭家駿及陳光淵教授于1977年首先研制成功，主要是針對阿霉素療效高而不良反應大的問題，以減輕心臟毒性為目的開發研制的蒽環類抗癌新藥［4］。它是一種細胞周期非特異性廣譜抗癌藥物，能與各期細胞DNA結合而發揮抗腫瘤作用，亦對RNA聚合酶有抑制作用，即抑制核酸形成而致癌細胞凋亡，與其他常用抗癌藥物無交叉耐藥。筆得認為MTZ在介入治療腫瘤方面有以下幾個特點。

MTZ與介入方法相結合能顯著提高療效：經導管動脈內灌注MTZ，能顯著提高腫瘤局部的藥物濃度，延長抗癌藥物與腫瘤細胞的接觸時間，從而更多地殺傷癌細胞。肝癌及肝轉移癌的全身化療文獻報道有效率一般不超過20%［5］，本組資料顯示肝原發及轉移癌經肝動脈灌注化療或栓塞治療后有效率為62.5%，明顯高于全身靜脈化療。肺癌中對小細胞肺癌常規化療有效率為70%～80%，非小細胞肺癌的化療緩解率要低很多［6］。肺癌及肺轉移癌通過支氣管動脈或肺動脈灌注化療治療后有效率為50%。對于肺部腫瘤的療效，考慮到本組資料均為晚期病例，療效應不低于全身化療的效果。

MTZ與介入方法相結合能減輕不良反應：經導管動脈內的局部灌注治療，腫瘤病灶周圍藥物濃度高，而全身藥物濃度低，不良反應小，安全性高。MTZ在全身化療時主要不良反應為骨髓抑制，白細胞減少，亦可有消化道反應，少數患者可有早搏及心電圖異常，偶見皮炎、口腔炎［7］，而在治療中使用時，上述不良反應的發生則明顯減輕。雖然聯合化療方案難以單獨評價MTZ的不良反應，但本組有MTZ參與的聯合化療方案較常規經典化療方案輕。

MTZ與介入方法相結合能擴大MTZ的應用范圍：綜上所述，MTZ在介入治療惡性腫瘤之中的應用，取得了明顯的療效，不良反應相對較小，安全性較高，廣泛適用于肝癌及肝轉移癌，肺癌及肺轉移癌等惡性腫瘤，因其獨特的藥理機制，為提高介入治療的療效提供了新的選擇［8］。雖然MTZ在介入治療惡性腫瘤中的中長期療效尚待進一步追蹤觀察，但其中、近期的觀察研究表明MTZ是一種較理想、值得在介入治療領域內推廣的抗腫瘤藥物。

參考文獻

1 湯釗遒.現代腫瘤學［M］.上海:上海醫科大學出版社，1993:139.

2 Zhang Z，Wei Z，Wang L，et al.Study on the mitoxantrone carboxymethyl starch microspheres for hepatic artery chemoembolization［J］.Yao Xue Bao，1998，33(10):772-777.

3 朱國慶，何延瑜，馬鑫，等.鹽酸米托蒽醌膀胱灌注預尿路上皮移行細胞癌復發［J］.臨床泌尿外科雜志，2004，19(7):421.

4 Nathanson L.Mitoxantrone［J］.Cancer Treat Treat Rev，1984，11(4):289.

5 葉維法，楊秉輝，萬得森.肝膽腫瘤學［M］.北京:人民衛生出版社，2000:274.

6 許昌文，吳善.肺癌［M］.北京:人民衛生出版社，2000:176.

7 徐萌.惡性腫瘤化療及其對策［M］.北京:人民衛生出版社，2000:56.

8 Link KH，Sunelaitis E，Kornmann M，et al.Regional chemotherapy of nonresectable colorectal liver metastases with mitoxantrone，5-fluorouracil，folinic acid，and mitomycin C may prolong survival［J］.Cancer，2001，92(11):2746-2753.