維生素D及其類似物的臨床意義

【摘要】 目的 探討維生素D及其類似物在疾病預防、診斷及治療方面的意義，促進臨床合理應用。方法 通過文獻分析，對該藥物藥理作用、血藥濃度安全范圍、臨床應用現狀等予以闡述。結果 維生素D受體（VDR）廣泛存在于人體各組織中，維生素D及其類似物除了調節人體鈣磷代謝和骨質鈣化外，對全身各組織細胞都有廣泛作用，與多種重要疾病有著密切關系。25（OH）D3血漿濃度只有達到一定水平才能在預防治療方面發揮作用，同時其血漿濃度的低下又預示者某些疾病的發生、發展情況。結論 維生素D及其類似物無論在藥理學、治療學還是臨床診斷方面有著廣泛而重要的意義。25（OH）D3血藥濃度檢測納入常規醫學檢查指標有助于臨床疾病診斷和預防及個體化給藥。

【關鍵詞】 維生素D及其類似物；血藥濃度；臨床意義

近年來，隨著研究的不斷深入，人們對維生素D（VD）有了更多的認識，VD是所有生物活性物質中一個非常獨特的成員，具有多種作用。它是維生素，但本質上是激素，還可能是細胞因子[1]。因為VD是來源于食物的必需營養物，而且人體需要量非常小，所以說它是維生素。它主要是在紫外線的照射下從皮膚內的7-脫氫膽固醇轉變而來，然后隨血液運行到全身發揮作用，所以屬于類固醇類激素。人們逐漸認識到它具有更廣泛的生理作用，除了調節鈣磷代謝外，還具有抗增殖、抗分化、調節細胞凋亡、介導免疫反應、調節多種內分泌腺激素的分泌、調節造血組織造血的作用。這些功能是VD的類似物骨三醇（1，25-（OH）2D3）通過與具有VD受體（VDR）的細胞相結合并經過一系列生理生化過程而起作用的。這些腎外來源的骨三醇，作用于細胞周圍的某一部位，所以按照其作用也可以認為是一種細胞因子。無論如何，VD及其類似物在臨床上的重要意義越來越受到人們的重視，如何更加科學合理使用將是我們現在面臨的重要課題。

1 VD的來源與生理作用

1.1 VD的來源 VD主要以VD3和VD2兩種形式存在，他們在體內發揮相似作用，其中VD3占絕大部分。VD2只能通過酵母菌及某些細菌體內麥角固醇轉變而來，含量極其有限。VD3則主要在紫外線B（UVB，波長270-300nm，最佳波長295-297nm）照射皮膚時由7-脫氫膽固醇轉變而來，也可來源于食物。VD3經過肝臟羥化作用變成25[OH]D3，經過腎細胞再羥化成為1，25-（OH）2D3（骨化三醇），1，25-（OH）2D3通過與各種組織中的VDR相互作用發揮其生物學功能[2]。

1.2 VD的生理作用 VD的常規生理作用主要是調節鈣磷代謝和骨基質鈣化作用，但是近年來，人們在30余種細胞及組織器官如小腸、骨骼、牙齒、腎臟、甲狀旁腺、胰腺、B細胞、T細胞、角質化細胞、卵巢組織、乳腺上皮細胞、附睪上皮細胞、某些神經組織、早幼粒細胞及多種癌細胞中都發現了VDR的表達，推測1，25-（OH）2D3系統參與了免疫應答、細胞生長、分化、凋亡等生理和病理學過程[3，5]。

2 VD的作用機制

VD與VDR結合后方能發揮生物學效應，VD可以促進鈣和磷在腸道的吸收，以及腎小管對鈣磷的重吸收，提高血中鈣磷水平，在甲狀旁腺激素及降鈣素等激素的協同作用下，在骨基質上進行鈣化作用，使骨質堅硬[4]。VD對鈣磷的調節只是冰山一角，VDR是類固醇激素/甲狀腺激素受體超家族成員。分布廣泛，幾乎遍布所有細胞的細胞核，用基因芯片檢查在基因組中初步發現有2667個結合位點，最少可以明顯地改變229個基因的表達。這可以解釋為什么缺乏VD與多種疾病有關。由于VDR也存在基因多態性，可以解釋個體對VD反應性的差別。VDR在沒有配體存在的情況下，與共抑制子作用，結合在靶DNA的VD應答元件（VDREs）上，抑制基因轉錄。VDR與1，25-（OH）2D3結合后，可引起構象改變和磷酸化，使其與共抑制子解離，進而與共激活子形成復合物，發揮激活目的基因轉錄的作用[6]。所以VD血漿濃度的高低直接影響VD和VDR的結合，間接影響受體基因的表達。

3 VD與疾病

VD的主要循環形式是25[OH]D3，因其血清中的水平更能反映VD的攝入和轉化，且其大部分在循環中更易測得，所以目前臨床多以測量血清25[OH]D3來反映血清VD水平。但在補充VD的時候，如果沒有特殊說明，主要指VD3。VD不足可導致如下疾病。

3.1 心血管疾病 冠心病的病因及發病機制復雜，高血壓、高血脂、高血糖、吸煙等均公認為其獨立危險因素，近年來，國外許多流行病學和臨床研究顯示，VD缺乏和心血管疾病之間有很強的相關性，VD缺乏可致包括動脈粥樣硬化在內的心血管病風險增大，有研究報道體內VD的不足與冠心病的發病具有相關性[7]。血液中25[OH]D3只有達到43ng·ml-1時可以有效減少心臟病的死亡率，所以VD血漿濃度與冠心病發病的關系將對預防冠心病的健康政策產生深遠影響。

3.2 呼吸道疾病 目前普遍認為VD不足可以引起支氣管哮喘。在秋冬季節，補充血液中的25[OH]D3水平達到38ng·ml-1以上，可以顯著減少上呼吸道病毒感染的發病率。接受充足的陽光照射有利于肺結核患者病情的改善作用，說明當25[OH]D3的血漿濃度達到一定值時可以改善會吸道疾病。而且人體內VD對呼吸器官還有保護作用，有助于呼吸順暢[8]。

3.3 慢性腎病 VD缺乏在慢性腎臟病（CKD）患者中普遍存在，與治療相關的主要涉及兩方面：一是針對25（OH）D3缺乏補充VD2或D3；另一是針對繼發性甲狀旁腺功能亢進給予1，25（OH）2D3治療。繼發性甲狀旁腺功能亢進（CKD）特別是伴有腎功能不全患者的重要并發癥，其發病機制涉及高血磷、低血鈣、1，25（OH）2D3缺乏等多方面的因素。補充活性VD（骨化三醇）是重要的措施之一。可見及時監測血漿25[OH]D3的水平可以診斷慢性腎病，也可以指導VD的攝入量，個性化給藥可以更好的治療慢性腎病。

3.4 肥胖 肥胖及代謝綜合癥發病率的增加目前均是世界性的健康問題，發現VD水平不足可以導致代謝功能異常，與肥胖、糖尿病、心血管疾病相關。肥胖者易并發VD缺乏可能與以下幾點有關，首先VD是一種脂溶性維生素，肥胖患者體內的VD更多的分布于脂肪組織而使血清VD水平相對下降，導致繼發性甲狀旁腺功能亢進。VD缺乏導致的甲狀旁腺激素水平升高可以作用于脂肪細胞增加其鈣離子內流，從而使脂肪細胞內脂質生成增加，而且1，25（OH）2D3作用于VD受體可以抑制脂肪細胞分化的一些關鍵因子，所以VD水平下降可以導致更多的前脂肪細胞分化成脂肪細胞，從而增加體脂含量[9]。

3.5 糖尿病 VD是一組內分泌激素，近年來的研究發現VD缺乏與1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病及其他類型糖尿病之間均存在著密不可分的關系[10]。VD通過抑制炎癥反應、抑制自身免疫反應、促進胰島素合成及分泌、增加胰島素敏感性及VD相關基因多態性等多種作用機制對糖尿病的發病及血糖的控制發揮著重要作用。VD價格低廉，容易獲得，其安全性已得到長期的驗證，對于心血管疾病、2型糖尿病及糖耐量異常的預防，VD補充將是社會經濟價值較高的干預措施之一。

3.6 腫瘤 VD缺乏或不足時，即25[OH]D3低于20ng∕ml-1時，十幾種癌癥的發病率可能上升，而且也與癌癥復發和轉移有關，而且在體外實驗也證明25[OH]D3可以抑制癌細胞生長，促進癌細胞的分化和凋亡。尤其可抑制乳腺癌細胞增殖，并促進其分化和凋亡，乳腺癌患者體內VD水平隨疾病進展而變化，晚期患者的血清1，25（OH）2D3水平顯著低于早期患者[11]。大量流行病學研究發現維生素D及其類似物在多種腫瘤預防和治療中發揮著重要作用，許多研究者從分子的角度研究了這一作用的機制，發現維生素D通過對細胞周期阻滯、誘導細胞凋亡、對生長因子的調控等各種途徑達到預防和治療癌癥的作用[12]。隨著對VD類似物進一步的研究，在小劑量及不引起高鈣血癥的情況下，就能起到高劑量VD的作用，使其成為預防和治療腫瘤很有前景的藥物。隨著研究的進一步深入，VD及其類似物將有可能在癌癥臨床治療中發揮重大作用。

3.7 骨質疏松癥與肌無力[13] VD最常規的應用就是和鈣一起用于預防和治療骨質疏松和肌無力。臨床發現必須補充至少700IU，并且使25[OH]D3的水平達到40ng/mL，才能夠對骨質疏松有一定的效果。此外，雄性激素低下也是本病發生的因素之一。跌跤引起骨折是老年人的常見病，其原因主要因為骨質疏松癥、肌無力、共濟失調，這三個因素都與VD缺乏有關。VD缺乏可以明顯降低肌力和運動能力。分子醫學研究指出，在肌纖維母細胞中含有大量的VDR，接受VD激素的信號。VD可以使肌肉組織的蛋白質合成增加，使肌纖維數目增加，肌纖維加粗，使肌肉強健有力。在臨床上必須應用1000IU，使25[OH]D3達到40ng/mL以上才能夠見到效果。臨床研究發現，對偏癱老人每天應用VD1000IU，可以使其肌力明顯改善。

4 使用量不足、血漿濃度低下導致預防治療失敗

現在多數專家把VD不足定義為血液中25[OH]D3低于20ng/mL，21-29ng/ml-1為相對不足，正常人必須保持VD在30ng/mL以上才能滿足健康的需求。當VD的補充量達不到治療量時會導致疾病預防和治療的失敗，而確定VD的給藥量顯得尤為關鍵，借助于VD的血漿濃度監測是確定給藥量的必要手段。所以加強VD的血漿濃度監測對于診斷、預防、治療一些疾病意義重大，當人們清楚地知曉VD血漿濃度低下是導致多種疾病發生發展的重要因素或者疾病的表達導致VD血漿濃度不足的時候，對人類健康的重要意義將會使VD變得更有價值，不論因果關系如何，將VD血漿濃度檢測納入醫學常規檢查對于健康都是必要的。

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