阿托伐他汀改善大鼠微循環實驗研究

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【摘要】 目的 阿托伐他汀改善微循環的作用。方法 50只Wistar大鼠隨機選取12只作為正常對照組（n=12生理鹽水1ml/d），其余38只用于糖尿病組模型的建立，飼養1周后選取成功造模的糖尿病大鼠26只，隨機分為2組：糖尿病大鼠組（n=12生理鹽水1ml/d），糖尿病大鼠+阿托伐他汀組（n=14阿托伐他汀2mg/kg/d），除未成模大鼠12只。大鼠成模后開始灌胃，持續約4周，于灌藥后第2周及第4周分別應用多普勒血流測定儀，測定大鼠下肢微循環血流量（PU值）。結果 糖尿病大鼠+阿托伐他汀組與糖尿病大鼠組比較，2周與4周時PU值有明顯的改善（P<0.05）。結論 阿托伐他汀具有明顯的改善微循環的作用。

【關鍵詞】 阿托伐他汀；微循環

醫學科學研究進展的深入，組織器官微循環障礙愈來愈受到人們的關注。微循環是指微動脈與微靜脈間的血管系統，對淋巴液和組織液的回流，組織、細胞間的物質交換起到重要作用。微循環功能障礙包括微循環結構受損、功能異常以及調節機制改變等。既往曾有研究指出：糖尿病時，血液粘滯度明顯升高；還有學者通過研究發現糖尿病時微血管壁內皮細胞腫脹和增生、基底膜增厚，導致微血管管壁增厚，管腔狹窄，循環阻力增加，形成明顯的微循環障礙，造成組織器官低灌注和缺氧，進而發生組織器官變性、損傷，甚至導致壞死。阿托伐他汀是臨床上廣泛應用的調脂藥物，近年來，他汀類藥物的在心血管方面非調脂作用愈來愈受到人們的重視，本實驗著重探討阿托伐他汀對糖尿病大鼠微循環的改善的問題。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 體重為180-230g的健康成熟Wistar大鼠50只（吉林大學基礎醫學院動物實驗中心提供，動物質量合格證：SCXK（吉）2003-000）。室溫（23±1）℃、相對濕度50%-60%、光照周期12h-12h環境中適應飼養1周。50只Wistar大鼠隨機選取正常對照組12只，剩余38只作為糖尿病組制備模型，飼養7天后選取造糖尿病模型成功的大鼠26只，隨機分為2組：糖尿病大鼠組12只糖尿病大鼠+阿托伐他汀組14只。

1.2 試藥 阿托伐他汀（大連輝瑞制藥有限公司）鏈脲佐菌素（STZ）（Sigma公司產品）生理鹽水注射液（長春天成藥業有限公司）檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液、水合氯醛、硝酸銀均為國產分析純試劑。

1.3 主要儀器 激光多普勒血流測定儀（瑞典Perimed公司）優降糖血糖測定儀及試紙（臺灣優降糖公司）。

1.4 方法

1.4.1 糖尿病大鼠模型的建立[1] 造糖尿病模型前大鼠禁食飼料（不禁水）24h，第2天將新配制的STZ溶液[STZ藥粉溶于檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液（濃度為0.1mol/L）中，在冰浴中調制成濃度為1%的溶液]經0.22μm的濾膜過濾除雜質及細菌后，按60mg/kg的藥物劑量，對擬造糖尿病模型的大鼠進行腹腔內注射，建立糖尿病大鼠模型。注射后72小時，采集大鼠的尾靜脈血液，應用血糖儀進行血糖測定。隨機血糖持續3天≥16.7mmo1/L者作為大鼠糖尿病成模標準。隨機血糖<16.7mmol/L的大鼠視為未成功制備模型，不予采用。每日監測大鼠的體重及血糖情況，保證大鼠持續處于高血糖狀態。對照組大鼠給予同等量的檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液（不含STZ藥物）腹腔注射。各組大鼠自由飲食、飲水。

1.4.2 給藥方法[2] 應用阿托伐他汀組大鼠用藥劑量參照人與大鼠體表面積換算。糖尿病大鼠+阿托伐他汀組：2mg/kg，配成濃度為0.02%的藥液，每日8：00-9：00灌胃1次，1ml/100g，共給藥4周。正常對照組、糖尿病大數組給予等量生理鹽水灌胃4周，給予時間及途徑同上。

1.4.3 各組動物于灌藥后第2周及第4周時，應用激光多普勒血流測定儀，測定大鼠下肢微循環血流量。

1.4.4 實驗數據的統計學處理 用SPSS軟件包對各實驗數據進行統計學分析，實驗數據以均數±標準差（χ±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，組內比較采用LSD法。

2 結 果

2.1 各組大鼠下肢微循環血流量測定結果的比較 見表1。

3 討 論

他汀類藥物現已廣泛的應用于臨床醫療當中，是目前心腦血管疾病的一線治療藥物。他汀類藥物包括辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀[3-4]，以及最新上市的瑞舒伐他汀。他汀類藥物作可競爭性抑制肝臟羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-COA），HMG-COA可促進內源性總膽固醇（TC）的合成，使外周血中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高，在動脈硬化的發生及發展過程中起到至關重要的作用。他汀類藥物通過對該酶的抑制，減少內源性膽固醇的合成，減少低密度脂蛋白，并可減低甘油三酯及載脂蛋白B，輕度升高高密度脂蛋白，起到調脂及抗動脈硬化的作用。隨著臨床研究的進展，他汀類藥物作用愈來愈廣泛，尤其是其對心腦血管疾病的預防及治療方面的作用，對減少急性冠狀動脈事件和心腦病死亡率起到著重要的作用，歐美多項大型臨床實驗[5]已經證實他汀類藥物對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病CHD的一級及二級預防作用。因心血管疾病的患者也不同程度存在著微循環功能障礙，本實驗著重就他汀類藥物在改善微循環方面進行研究。糖尿病對微循環功能的影響是明確的，持續的高血壓糖狀態會導致微循環功能的嚴重損壞，故本實驗采用糖尿病大鼠模型，觀察他汀類藥物對微循環改善的幫助。

本研究發現糖尿病大鼠組微循環在2周及4周時與對照組比較，下肢微循環血流量明顯減少（P<0.01）；與糖尿病大鼠組比較，糖尿病大鼠+阿托伐他汀組下肢微循環血流量有明顯改善（P<0.01）。通過研究可看出阿托伐他汀可明顯改善受損的微循環，可能與阿托伐他汀改善內皮功能、抑制炎癥反應、改善血管反應性等作用有關。

參考文獻

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