阿爾茨海默病病因病機(jī)研究進(jìn)展

【摘要】 隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，老年癡呆的發(fā)病率也不斷增加。阿爾茨海默病作為老年癡呆的主要類型也越來(lái)越受到人們的關(guān)注，加強(qiáng)阿爾茨海默病的預(yù)防和治療，病因病機(jī)的闡明是關(guān)鍵。

【關(guān)鍵詞】 阿爾茨海默??；病因病機(jī)；研究進(jìn)展

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能減退和記憶障礙，主要病理特征為為彌漫性腦萎縮、細(xì)胞外老年斑沉積、細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)及神經(jīng)元丟失，另外伴有顆?？张葑冃院湍X血管的改變。據(jù)世界衛(wèi)生組織推算，到2020年，AD將成為我國(guó)疾病負(fù)擔(dān)排名第4位的疾病。阿爾茨海默病不僅嚴(yán)重影響患者的身體健康和生活質(zhì)量，同時(shí)也給患者的家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，AD的病因病機(jī)的闡明和預(yù)防治療手段的研究已成為亟待解決的醫(yī)學(xué)難題和社會(huì)難題。AD的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多因素的共同作用是其特點(diǎn)。

1 阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制

關(guān)于阿爾茨海默病的病因病機(jī)的研究報(bào)道很多，但迄今為止，AD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，這與其發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性和多因素的共同作用有關(guān)，AD發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)主要有以下幾種。

1.1 β淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō) 目前已發(fā)現(xiàn)有三種不同體染色體顯性基因與少數(shù)家族性早發(fā)性AD有關(guān)這三種基因分別是：早老素-1（Presenilin 1，PS-1），早老素-2（Presenilin 2，PS-2），β-淀粉樣前體蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）；而目前只發(fā)現(xiàn)一種與晚發(fā)性AD（late off Alzheimer’s Disease，LOAD）相關(guān)的易感性基因：the epsilon 4 allele of the APOE gene。一般認(rèn)為 AD 是多基因遺傳病，具有遺傳異質(zhì)性。在已發(fā)現(xiàn)的4個(gè)AD基因中，APP，PS-1，PS-2的變異都導(dǎo)致Aβ生成增多，而ApoE4則影響Aβ的沉積[1]。

大量證據(jù)表明，β淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）是AD發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素，可導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷和死亡，Aβ的神經(jīng)毒作用長(zhǎng)期以來(lái)被公認(rèn)是多種因素導(dǎo)致AD發(fā)病的共同通路。Aβ的毒性作用機(jī)制包括細(xì)胞外中毒學(xué)說(shuō)和細(xì)胞內(nèi)中毒學(xué)說(shuō)[2]。

1.1.1 細(xì)胞外中毒學(xué)說(shuō) 經(jīng)典細(xì)胞外中毒學(xué)說(shuō)認(rèn)為，Aβ在人腦內(nèi)聚集是AD病理發(fā)生早期的關(guān)鍵性事件，并由此最終導(dǎo)致了AD的其它病理改變。Aβ在細(xì)胞外纖維性沉積并引起神經(jīng)毒性作用的機(jī)制主要與以下幾個(gè)方面有關(guān)：①細(xì)胞內(nèi)鈣超載：破壞細(xì)胞內(nèi)的Ca2+穩(wěn)態(tài)平衡，誘導(dǎo)Ca2+依賴蛋白磷酸激酶的活性增強(qiáng)，引起tau蛋白過(guò)磷酸化；②免疫炎癥反應(yīng)：聚集的Aβ引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬行為，并釋放炎癥因子，引發(fā)炎癥反應(yīng)；③氧化應(yīng)激：聚集的Aβ直接或間接引起神經(jīng)元反應(yīng)性活性氧（ROS）增高，造成神經(jīng)元氧化損傷；④谷氨酸毒性增強(qiáng)；⑤細(xì)胞凋亡。

1.1.2 細(xì)胞內(nèi)中毒學(xué)說(shuō) 研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)的Aβ42是先于老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)出現(xiàn)的。細(xì)胞內(nèi)Aβ蓄積能夠通過(guò)損傷亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，影響蛋白質(zhì)表達(dá)以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等方式引起神經(jīng)毒作用，從而導(dǎo)致AD的發(fā)生。

1.2 tau蛋白假說(shuō) tau蛋白是一種在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)的微管相關(guān)蛋白，其生物學(xué)功能是催化微管裝配和穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)。在AD患者腦內(nèi)存在3種tau蛋白，即細(xì)胞質(zhì)正常tau蛋白（C-tau）、過(guò)度磷酸化易溶型tau蛋白（ADP-tau）和聚集成雙股螺旋絲（PHF）的tau蛋白（PHF-tau）。tau蛋白過(guò)度磷酸化是AD發(fā)病機(jī)制的早期事件，是AD腦神經(jīng)元降解的重要初始步驟。tau蛋白在AD患者腦內(nèi)磷酸化程度高出正常人3-4倍。tau蛋白發(fā)生過(guò)度磷酸化可能是蛋白激酶活性上調(diào)或磷酸酶活性下調(diào)所致。與tau蛋白過(guò)度磷酸化相關(guān)的蛋白激酶有：糖原合成激酶-3、細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶5、雙重特性酪氨酸磷酸化調(diào)節(jié)激酶、有絲分裂原活化蛋白激酶、幾種應(yīng)激激活蛋白激酶（如JNK，p38）、cAMP依賴性蛋白激酶、鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ、微管結(jié)合調(diào)節(jié)激酶、酪蛋白激酶；與tau蛋白過(guò)度磷酸化相關(guān)的磷酸酶為：PP-2A、PP-1、PP-5、PP-2B[3]。

過(guò)度磷酸化tau蛋白喪失促微管組裝的生物學(xué)活性，且對(duì)蛋白水解酶的抗性增加，產(chǎn)生神經(jīng)毒性。另外，近期研究證實(shí)tau蛋白過(guò)度磷酸化與神經(jīng)元凋亡是共存的，并不是相互獨(dú)立事件，tau蛋白過(guò)度磷酸化很可能是凋亡過(guò)程的始動(dòng)因素。最新的研究表明：Aβ干預(yù)能增強(qiáng)糖原合成激酶-3對(duì)tau蛋白磷酸化作用，這可能是tau和Aβ間的內(nèi)在聯(lián)系，提示Aβ能誘導(dǎo)tau蛋白過(guò)度磷酸化。

1.3 膽堿能假說(shuō) 中樞神經(jīng)膽堿能遞質(zhì)是保證學(xué)習(xí)和記憶正常進(jìn)行的必要條件。乙酰膽堿（Acetylcholine，Ach）的含量會(huì)隨著年齡的增加而下降，正常老人比青年時(shí)下降30%，而老年癡呆患者下降更為嚴(yán)重，可達(dá)70%-80%。研究表明，AD患者底前腦區(qū)的膽堿能神經(jīng)元丟失，膽堿能乙酰轉(zhuǎn)移酶（chAT）和乙酰膽堿酯酶（AchE）活性明顯降低，導(dǎo)致Ach的合成儲(chǔ)存和釋放減少，造成Ach神經(jīng)遞質(zhì)的異常，最終導(dǎo)致癡呆的形成。

1.4 炎性反應(yīng)學(xué)說(shuō) McGeer等首先提出AD的發(fā)病機(jī)制可能是腦內(nèi)免疫和炎癥反應(yīng)不適當(dāng)激活的結(jié)果，超強(qiáng)的免疫反應(yīng)可“方向錯(cuò)誤”性地攻擊神經(jīng)組織，造成細(xì)胞損傷和死亡。這一免疫炎癥過(guò)程是由激活的小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、誘導(dǎo)的炎癥分子及相關(guān)信號(hào)通路所驅(qū)動(dòng)，導(dǎo)致突觸和神經(jīng)元損害，以及進(jìn)一步促進(jìn)炎性細(xì)胞活化[4]。目前對(duì)炎癥反應(yīng)的研究主要集中于Aβ沉積機(jī)制的假說(shuō)、核轉(zhuǎn)錄因子-JB（Nuclear factor JB，NF-JB）調(diào)控通路的作用、以及膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能性改變等方面。

2 結(jié) 語(yǔ)

阿爾茨海默病是老年癡呆的主要類型，是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，嚴(yán)重影響患者的身體健康和生活質(zhì)量，給社會(huì)造成了沉重的負(fù)擔(dān)。阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，雖然研究者提出了各種假說(shuō)，但沒(méi)有一種假說(shuō)可以完全闡明其發(fā)病機(jī)制，但是隨著各種假說(shuō)研究的深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明，各假說(shuō)之間并不是單獨(dú)作用的，而是彼此相互聯(lián)系的，如，Aβ和nAChRs相互作用關(guān)系在多種水平上的研究及Tau蛋白過(guò)度磷酸化與nAChRs相互作用關(guān)系的研究等都很好地解釋了各因素之間的相互作用。同時(shí)，這也為阿爾茨海默病病因病機(jī)的進(jìn)一步闡明開辟了新的研究前景，為抗阿爾茨海默病藥物的研究提了新的依據(jù)和方向。

參考文獻(xiàn)

[1] 趙麗波，付宏娟，張健莉.阿爾茨海默病發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2011，31（24）：4997-4998.

[2] 孫欣，楊宇，吳江.β淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病中所致的細(xì)胞內(nèi)毒性作用[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2011，28（3）：277-279.

[3] 萬(wàn)章，王春梅.t au蛋白過(guò)度磷酸化在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的作用[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2010，23（5）：539-542.

[4] 廖媛，官志忠.阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中炎性反應(yīng)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2011，31（2）：351-354.