CD133/prominin—1分子的研究進(jìn)展

【摘要】 CD133/ prominin-1是一種造血干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞的表面標(biāo)志物。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，CD133也在多種實(shí)體腫瘤的腫瘤干細(xì)胞中表達(dá)，在體內(nèi)發(fā)揮著多種生物學(xué)作用。本文從CD133的分子結(jié)構(gòu)、與腫瘤的關(guān)系，以及其在外傷性腦損傷中的作用等幾方面論述了CD133分子的生物學(xué)研究和臨床應(yīng)用進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】 CD133；prominin-1；腫瘤干細(xì)胞；外傷性腦損傷

CD133/prominin-1是一種在分離CD34+造血干細(xì)胞的表面標(biāo)志時(shí)發(fā)現(xiàn)的分子標(biāo)記，但是更多的研究發(fā)現(xiàn)，CD133在腦膠質(zhì)瘤、結(jié)腸癌、惡性黑色素瘤等多種腫瘤的腫瘤干細(xì)胞中表達(dá)。這提示，CD133分子在體內(nèi)發(fā)揮著多種生物學(xué)功能。現(xiàn)就CD133分子的研究與臨床應(yīng)用中的進(jìn)展綜述如下。

1 CD133/prominin-1分子

CD133分子是一種5次跨膜糖蛋白，在1997年分別從CD34+的小鼠神經(jīng)干細(xì)胞和人造血干細(xì)胞中分離得到，并分別命名為prominin-1和AC133。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，小鼠的prominin-1和人類的AC133在細(xì)胞和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)上的分布相似，基因具有高度相似性。因而，學(xué)者們將人prominin-1基因稱為CD133，是AC133的另一種名稱。CD133是含有865個(gè)氨基酸的單鏈多肽，包含37個(gè)外顯子。CD133分子含有8個(gè)不同的N-連接糖鏈位點(diǎn)，當(dāng)細(xì)胞分化成熟時(shí)，糖基化位點(diǎn)快速去糖基化。另外CD133分子可以通過(guò)選擇性剪切機(jī)制，產(chǎn)生至少12種不同的CD133剪切異構(gòu)體，使其蛋白序列各不相同。目前CD133的生物學(xué)功能仍不清楚，但由于其在干細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞和已分化細(xì)胞上的表達(dá)不同，其可作為一個(gè)分離多種組織干細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞的重要標(biāo)志物。

2 CD133分子與腫瘤的關(guān)系

2.1 消化道腫瘤 針對(duì)胃癌[1]、結(jié)腸癌[2]等的研究表明，CD133在腫瘤組織中的表達(dá)要明顯高于正常組織。O’BrienCA[2]等在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了CD133+腫瘤細(xì)胞有明顯的自我更新、多向分化和克隆增殖的能力。當(dāng)將這些細(xì)胞注射入免疫缺陷小鼠后，能迅速形成與原發(fā)瘤表型相同的腫瘤，說(shuō)明CD133+腫瘤細(xì)胞具有干細(xì)胞特性。CD133的表達(dá)與胃腸道腫瘤的臨床病理和預(yù)后有明顯關(guān)系。在胃癌患者中，隨著腫瘤增大、分化降低、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目增多，CD133的表達(dá)逐漸升高，且CD133表達(dá)量高的患者術(shù)后生存期明顯縮短[1]。

2.2 腦腫瘤 隨著2003年Singh等對(duì)于腦腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō)的正式提出，CD133已被公認(rèn)為腦腫瘤干細(xì)胞（brain tumor stem cell，BTSC）的特異性標(biāo)志，并廣泛用于BTSC的分選與鑒定。大量研究分別從各種原發(fā)性腦腫瘤標(biāo)本，如惡性膠質(zhì)瘤、髓母細(xì)胞瘤、室管膜瘤等分離得到BTSC。CD133的表達(dá)水平與腦腫瘤惡性程度相關(guān)。Galli等[3]指出，惡性程度越高的腫瘤中，CD133+細(xì)胞比例就越高。

2.3 其他腫瘤 Collins[4]等在前列腺癌患者的癌組織中成功分選出CD133+的前列腺癌干細(xì)胞。另外，在多種實(shí)體腫瘤中，如惡性黑色素瘤、腎癌、非小細(xì)胞肺癌等，研究者都相繼分離出具有自我更新和分化能力的CD133+腫瘤干細(xì)胞，提出CD133可作為腫瘤樣干細(xì)胞的標(biāo)志之一。

3 CD133分子與外傷性腦損傷的關(guān)系

Ming Wei等[5]的研究表明，損傷的腦組織CD133表達(dá)量高。實(shí)際上，CD133+細(xì)胞可以分化為成熟的中樞神經(jīng)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，這被認(rèn)為是在外傷性顱腦損傷后中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要修復(fù)機(jī)制之一。令人感興趣的是，盡管CD133在外傷性顱腦損傷后廣泛分布在損傷組織中，但是其基因表達(dá)卻沒(méi)有變化，推測(cè)腦外傷可能增加了CD133的抗原表位的暴露，而不是上調(diào)了基因轉(zhuǎn)錄水平。

4 CD133作為腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物的質(zhì)疑

近年來(lái)，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CD133-腦腫瘤細(xì)胞也能在體內(nèi)產(chǎn)生腫瘤，這使得以CD133為標(biāo)志物的腫瘤干細(xì)胞分選方法受到了挑戰(zhàn)。Beier等[6]發(fā)現(xiàn)CD133-的膠質(zhì)瘤細(xì)胞在體外傳代培養(yǎng)時(shí)，可以增殖和形成神經(jīng)球，具有一定的永生性。CD133-腦腫瘤干細(xì)胞越來(lái)越受到重視，已經(jīng)成為腦腫瘤研究的熱點(diǎn)之一。

5 展 望

CD133分子作為腫瘤干細(xì)胞分選的表面標(biāo)志，在實(shí)體瘤的研究中日益顯示出其獨(dú)特的重要作用。另外，CD133還在外傷性腦損傷和缺血性腦梗死時(shí)還參與損傷的修復(fù)。隨著研究的日益深入，CD133及其糖基化狀態(tài)是否在調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞表型中發(fā)揮直接作用，以及CD133分子如何在不同基因啟動(dòng)子的調(diào)控下而分化為正常干細(xì)胞或轉(zhuǎn)化為腫瘤干細(xì)胞的機(jī)制將會(huì)被逐步闡明。至于CD133分子是否可作為所有實(shí)體瘤的腫瘤干細(xì)胞共同表面標(biāo)志，仍需大量的實(shí)驗(yàn)加以證明。

參考文獻(xiàn)

[1] 李亞卓，王鳳華，趙坡.CD133、 Ki67在胃癌的表達(dá)及臨床病理意義[J].世界華人消化雜志，2008 ，16 （28）：3167-3171.

[2] O’Brien CA，Pollet TA，Gallinger S，et al.A human colon cancer cell capable of initiating tumour growth in immunodeficient mice[J].Nature，2007，445（7123）：106-110.

[3] Galli R，Binda E，Orfanelli U，et al.Isolation and characterization of tumorigenic，stem-like neural precursors from human glioblastoma[J].Cancer Res，2004，64（10）：7011- 7021.

[4] Collins AT，Berry PA，Hyde C，et al.Prospective identification of tumorigenic prostate cancer stem cells[J].Cancer Res，2005，65（23）：10946-10951.

[5] Ming Wei，Ziwei Zhou，Shenghui Li，et al.Increased CD133+ cell infiltration in the rat brain following fluid percussion injury[J].Neural Regen Res，2012，7（4）：278-282.

[6] Beier D，Hau P，Proescholdt M，et al.CD133（+） and CD133（-） glioblastoma-derived cancer stem cells show differential growth characteristics and molecular profiles[J].Cancer Res，2007，67 （9）：4010-4015.