皮質下動脈硬化性腦病研究進展

[摘要] 皮質下動脈硬化性腦病是一種較為常見的小血管性病變。筆者就近年SAE的病理解剖、發病相關危險因素、可干預危險因素、生化指標檢測意義、影像學特征及臨床診斷和治療等進展綜述如下。

[關鍵詞] 皮質下動脈硬化性腦病；研究進展

[中圖分類號] R743.1[文獻標識碼] A[文章編號] 1673-9701（2012）10-0035-03

Advances in subcortical arteriosclerotic encephalopathy

HUANG Gongchun

Department of Neurology， the First People’s Hospital of Pinghu City， Zhejiang Province， Pinghu 314200， China

[Abstract] Subcortical arteriosclerotic encephalopathy (SAE) is a common small vascular disease. The author has reviewed development of this disease in recent years from several aspects， including pathology， risk factors， preventable risk factors， biochemical indicators， imaging characters， diagnosis and therapy.

[Key words] Subcortical arteriosclerotic encephalopathy; Development

皮質下動脈硬化性腦病（subcortical arteriosclerotic encephalopathy，SAE）也稱皮層下動脈硬化性腦病，又稱Binswanger病（Binswanger disease，BD）或進行性皮層下血管性腦病。其主要病變為老年人腦小動脈硬化基礎上出現的大腦半球白質彌漫性脫髓鞘性疾病。該病與老年人學習、記憶能力和認知功能下降有密切關系，常表現為逐漸加重的智能減退，嚴重者可出現癡呆。

1 病理解剖

Binswanger病是由德國學者Binswanger 1894年對老年癡呆患者進行病理解剖而得名[1]。其主要病理改變是腦白質。從肉眼上觀察可見腦室周圍的區域白質變薄，堅硬，呈灰黃色橡皮樣顆粒狀，腦室擴大、腦萎縮。基底節區、大腦及腦白質部位通常出現腔隙性腦梗死，動脈硬化也較明顯。顯微鏡下則可見皮質下白質廣泛的髓鞘脫失[2，3]。原因為大腦深部白質區廣泛的小動脈硬化造成該區域長期處于低灌注狀態，局部出現缺氧、酸中毒和腦室周圍水腫，引起腦白質彌漫性和局限性脫髓鞘、星形膠質細胞變性、小血管周圍間隙擴大，最終導致大腦皮質及皮髓質交界處的弓形神經纖維則相對保留，而腦實質多發的腔隙性腦梗死、囊變及液化。原因可能是大腦深部白質處于皮質長髓支和白質深穿支等終末動脈供血交界區，此類血管缺少側支循環，更易導致腦組織缺血，而皮質和皮髓交界區血運較為豐富。

2 發病相關因素

發生缺血性白質腦病的一個重要因素是年齡。SAE的發病率隨著年齡增長增加，國外文獻報道老年人發病率在亞洲及拉丁美洲＞5%，而印度及亞非拉國家發病率在1%～3%，其中約30%～60%為血管性癡呆[3]。60歲以上的人群LA（腦白質疏松）和年齡的相關性獨立于血管危險因素而存在。甚至有大樣本研究報道35歲以下者未見LA。Rotterdam等，Cardiovascular Health及Atherosclerosis Risk in Communities研究均發現女性比男性更易發生白質損害，皮質下白質和腦室周圍白質損害同性別相關，這主要是由于額區的白質缺損在性別間的明顯差異引起。因此，老年女性癡呆的發生率要比男性高。女性腦室周圍額區膽堿、肌酸酐和乙酰天冬氨酸的比例以及整個大腦中這些物質的代謝產物濃度都較男性高，其可能是女性絕經后雌激素水平下降，提高了腦對缺氧的敏感性，絕經后雌激素下降使腦血流減少（缺血）和神經元修復機制受阻。因此，女性比男性更易發生缺血性白質腦病，且損害程度較嚴重。SAE還與基因有關，有學者發現土著非洲人及亞洲人的早年癡呆由淀粉樣變前提蛋白和早老素導致，而麥德林人和哥倫比亞人癡呆與早老素1基因有關[3-8]。

3 SAE可控危險因素

SAE可控危險因素包括高血壓病、血脂紊亂、2型糖尿病，高胰島素血癥、肥胖、亞臨床動脈粥樣硬化和心律不齊等。例如拉丁美洲多項研究表明代謝綜合征使癡呆風險增加1倍[9]；而中國老年普遍吸煙導致血管退化也是引起老年人認知障礙進展的因素[10]。長期高血壓、糖尿病、高脂血癥及其他原因造成大腦深部白質區廣泛的小動脈硬化，使該區域長期處于低灌注狀態，缺血、缺氧、酸中毒和腦室周圍水腫狀態，進而引起腦白質變性，甚至神經脫髓鞘[3，9]。

4 生化及基因指標檢測與SAE關系進展

4.1 血漿同型半胱氨酸

血漿同型半胱氨酸（Hcy）是體內一種含硫氨基酸，是心腦血管疾病的一個獨立危險因素。其濃度受多種因素的調節，一般老年人多為年齡、營養不良、飲食習慣、腎功能改變等引起葉酸、B族維生素含量異常，進而造成輕中度高Hcy血癥。SAE患者血漿Hcy及Fbg水平明顯高于健康人，Hcy及Fbg增高與SAE的病變關系密切。SAE中Hcy水平隨癡呆程度加重而升高，甚至存在量效關系，血Hcy水平是Alzheimers病等癡呆的重要獨立危險因素，尤以Hcy濃度大于14 μmol/L者明顯[11]。

4.2 選擇素

P-選擇素又稱膜粒蛋白140，是體內血栓形成和血小板活化程度的標志物，通常儲存于內皮細胞棒管（weibelpalade）小體和血小板顆粒內。近年研究顯示SAE患者血漿P-選擇素水平明顯高于健康者的血漿P-選擇素水平，說明SAE患者存在明顯的血小板活化，較正常人更易形成血栓。另一研究表明SAE患者的Hcy水平和P選擇素通過NO的參與，共同參與血栓的形成，兩者的表達和調控影響SAE的發生和發展，呈顯著正相關（P ＜ 0.05）[11]。另有動物研究發現反復攝入重組E-選擇素可激發黏膜耐受及免疫調節，激活血管活性，從而抑制腦白質損害和動脈活性因子，顯示免疫調節可能可以有效阻斷血管認知進展的戰略性方法[12]。

4.3 ApoE及超氧化酶基因

近年有學者提出，ApoE及超氧化酶基因可能是腦白質病變的危險因素，大約占流行病學20%載脂蛋白E4等基因片段與血管性癡呆有關；超氧化酶基因缺陷患者，氧化應激是Binswanger病的早期病理類型之一，氧化應激產生的活性氧在Binswanger病發病中起到至關重要的作用[13，14]。

5 臨床診斷及影像學研究進展

5.1 診斷標準

過去由于診斷SAE主要依靠病例尸檢，大量的患者未能生前得到診斷。多年來，對臨床診斷標準尚未形成一種統一的認識。有的學者認為診斷主要依據臨床，且必須具備癡呆；也有學者認為有典型的神經影像學表現也可診斷。然而Loebct NJ則認為同樣的白質變化可以發生在正常老年人及其他疾病中，不同的生化機制可以導致相同的神經影像結果，故單純影像學不能診斷。1990年Bennett提出較為完整的皮質下動脈硬化性腦病的診斷標準，一直被大家廣泛采用。近幾年雖有所補充，但其診斷標準仍具有實用價值，值得注意的是應強調智能障礙，而不應過分強調癡呆。有學者對早期SAE則提出了諸如腦白質疏松等名稱，強調無抽搐、癡呆、昏迷等嚴重神經精神障礙的患者不能診斷為SAE[15]，綜合眾多學者的觀點，現在皮質下動脈硬化性腦病的診斷標準如下：①具備危險因素：如高血壓、糖尿病、嚴重的高脂血癥，冠心病或淀粉樣血管病。②臨床特征：發病年齡在55～75歲，男性略多于女性，常有腔隙性梗死的癥狀及體征。③伴有局灶的神經癥狀，如癲癇發作，運動、步態、行為異常，可出現錐體束征，錐體外系表現，如假性球麻痹、步態不穩。可有括約肌障礙，逐漸出現理解力、記憶力、判斷力下降，最終發展為癡呆。④神經影像學特點：CT或MRI表現為側腦室前角、后角及周圍不規則異常改變，同時有多發腔隙性腦梗死、腦萎縮。當有典型的CT或者MRI表現時，應結合臨床其他癥狀作出是否有早期SAE的診斷[16]。有學者研究低場MRI對32例SAE患者早中期檢出率，其中Ⅰ型7例，占21.9%，Ⅱ型10例，占31.2%，說明低場MRI對SAE早中期檢出率明顯提高[20]。SAE早期診斷應該重視影像學檢查。

5.2 CT及磁共振（MRI）

目前國內外診斷SAE主要依靠CT及磁共振（MRI），大大提高了診斷率。近年報道，頭部CT的典型表現：①對稱性腦室周圍低密度，并廣泛的腦室周圍白質萎縮，雙側腦室不同程度擴大；②重者發展融合到半卵圓中心，顯示對稱低密度影并萎縮；③基底核區單發、多發的腦梗死或腔隙性腦梗死。MRI典型表現為：①側腦室前角、后角及體部周圍對稱性月暈樣異常信號，在T1加權像上呈低信號，在T2加權像上呈高信號；②嚴重患者的異常信號可與放射冠、半卵圓中心的異常信號融合，雙側側腦室擴大；③基底核、丘腦、腦干的腔隙性腦梗死或腦梗死灶。CT具有良好的密度分辨率，價格便宜，在廣大中、小醫院已經普及，因此，CT掃描是診斷SAE的首選方法和重要手段。

5.3 MRI在顯示SAE方面比CT優越

在SAE的診斷中，CT或MRI的特征性改變是必備條件，然而MRI在顯示SAE方面比CT優越。30%年齡大于65歲的正常老年人，MRI檢查出現中度白質高信號，7%的患者甚至存在重度信號改變。CT雖然在明確SAE病變部位、范圍比較有優勢，掃描腦內血腫更敏感，但是MRI優點在于可以多平面成像，多序列，且無骨性偽影，軟組織分辨率比CT高，特別是磁轉化率（MTR）和擴散加權成像（DWI）的應用，能比較清晰地顯示腦內病灶，從而提高其對腦白質病變的識別能力[16-20]。MRI以其對脫髓鞘病變、缺血性病灶的敏感性及三維成像的優勢，能發現較微小病灶，故MRI對SAE的檢出可獲得較CT更早更全面的信息，必要時行MRI檢查有助于進一步明確診斷。由于多種疾病中存在LA，另外醫學界越來越強調對SAE病灶的量化檢測以及明確病變程度與認知功能障礙的關系，均使MRI和CT等傳統方式表現出明顯的不足。目前更多的研究關注SAE患者磁共振波譜（magnetic resonan cespectroscopy，MRS）及功能MRI的影像學特征。常規的CT和MRI檢查只能顯示發展到較重程度的白質病變，難以準確顯示白質損傷區域，無法檢測病變白質內的血流和代謝變化。MRS及功能MRI等新興檢查手段彌補了以上缺陷，能夠更好地評估SAE患者的認知障礙，但由于檢查技術復雜、費用較高等原因，短期內在SAE的檢查上還不能完全取代傳統的影像學檢查。

5.4 SAE的鑒別診斷

SAE主要應與阿爾茨海默病（AD）、多發性硬化及滲出性腦積水相鑒別。AD癡呆為皮質性癡呆，是大腦的一種變性疾病，主要表現為進行性智能下降，通常不伴有皮質下動脈硬化性腦病的危險因素。CT或MRl有助于鑒別，對于伴有腦室周圍高信號的AD，MRI彌散成像中的彌散系數比率（ADC比率）有助于鑒別。在皮質下動脈硬化性腦病中白質的前半部分ADC比率升高，而在AD中白質的后半部分比率升高。多發性硬化好發于青壯年女性，可自行緩解，但易反復發作，急性期病變CT掃描有輕度占位效應，注藥后病灶略有強化。而皮質下動脈硬化性腦病CT上主要為腦室周圍白質低密度，可伴有多發腔隙性梗死，注藥后無強化。滲出性腦積水常見腦室系統均勻擴大。腦室周圍對稱性低密度灶，但腦溝多正常，不伴有腦萎縮，故可與皮質下動脈硬化性腦病相鑒別。除上述3種常見腦白質病外，SAE還需與特發性腦白質病鑒別，如急性播散性腦脊髓膜炎、缺氧、病毒感染、中毒等。根據病史和CT表現，這些疾病都各自有明顯的特點，不難鑒別。

6 治療

目前SAE缺乏較好的治療，但最近臨床報道有取得了一定的療效。有研究[21]觀察了奧氮平治療皮層下動脈硬化性腦病（BE）的療效和副作用。起始劑量為2.5 mg，最大劑量為15 mg，每天服用一次，結果顯示總有效率為90%。奧氮平治療1周后BPRS總分顯著下降（P ＜ 0.01），不良反應為頭暈和嗜睡。目前中醫有較多的治療手段，李氏運用埋線療法對50例皮層下動脈硬化性腦病智能障礙患者進行治療，結果顯示腦復康片口服組比較，總療效有顯著性差異（P ＜ 0.01）。魏氏[22]觀察了溫陽益腎健腦方合“靳三針”治療皮層下動脈硬化性腦病的臨床療效。溫陽益腎健腦方為主辨證加減治療，日1劑，30 d為1個療程。以“靳三針”為主辨證加減治療，日1次，10次為1個療程，共3個療程。與西醫對癥治療，不應用腦細胞活化劑作比較。結果：顯效4例，有效10例，改善4例，無效3例。趙氏[23]研究了運用地黃飲子治療SAE，并與吡啦西坦片（0.8 g，每日3次，口服）組作對照比較，30 d為1個療程，共治療2個療程，結果顯示，地黃飲子與對照組有效率分別為90.0%和55.0%，兩組臨床療效差異有統計學意義（P ＜ 0.05）；HDS積分和ADL評分均高于治療前，差異具有統計學意義（P ＜ 0.01），提示地黃飲子能顯著改善SAE患者的認知功能及日常生活能力。

總之，SAE在老年人群中發病率較高，伴有認知功能障礙，危害性較大。隨著我國人口結構老齡化改變，該病會帶來更多的家庭和社會醫療負擔。該病的一些高危因素具有可預防性，因此積極的一級預防具有重要的臨床和社會價值，值得社區醫療單位作為未來工作的重點。

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（收稿日期：2011-12-26）