夜間酸突破的最新研究進展

摘要：夜間酸突破現象在應用質子泵抑制劑的人群中發生率超70%，夜間酸突破的成功控制是治療上消化道酸相關性疾病面臨的重要挑戰。其確切的發病機制尚不明確，考慮與反流性食管炎、Barrett食管等酸相關性疾病有密切的聯系。目前對其治療主要以每日2次質子泵抑制劑（PPI）聯合睡前加服H2受體拮抗劑（H2RA）的方案為主，但療效短暫。

關鍵詞：夜間酸突破質子泵抑制劑H2受體拮抗劑幽門螺桿菌肝藥酶CYP 2C19

【中圖分類號】R-0【文獻標識碼】B【文章編號】1008-1879（2012）10-0023-01

眾所周知，PPI是治療消化性潰瘍、胃食管反流病（GERD）和卓一艾綜合征等酸相關性疾病的首選抑酸劑，癥狀緩解率達到90%以上。但隨著24小時胃液PH監測的開展，發現部分患者即使用標準劑量的質子泵抑制劑，也不足以抑制夜間胃酸分泌，仍有泌酸高峰現象，醫學界將此稱為夜間酸突破。國內外許多學者對此現象的臨床意義、發生機制和治療等方面做了較多的研究，但仍存在很大的爭議。目前治療方法主要以每日2次PPI聯合睡前加服H2RA的方案為主，可減少或消除NAB，但療效短暫，長期服用會因產生快速耐受而失效。現綜合近年國內外的研究進展作一綜述。

1NAB與上消化道酸相關性疾病的關系及臨床意義

1.1與胃食管反流病的關系和臨床意義。早前的研究認為，食管酸暴露的發生與NAB有很好的相關性。但最近幾年來有學者提出，NAB是一種用很強的抑酸治療也不能良好控制的現象，食管酸抑制和癥狀控制不依賴于夜間酸突破的消除程度。因此考慮NAB對于無癥狀和無并發癥的GERD患者，尤其是食管清除機制正常者似乎意義不大。然而對于嚴重的反流性食管炎、Barrett食管的患者，卻具有重要的臨床意義。研究發現在嚴重反流性食管炎患者中，夜間食管pH<4.0的時間百分比要高于白天，提示夜間酸反流可能是導致嚴重的反流性食管炎的主要機制。另外，在嚴重反流性食管炎存在穿通性的黏膜損傷，可導致食管運動障礙，累及食管體部及食管下括約肌，從而導致食管暴露于反流的酸性胃內容物的時間延長。因此在NAB期間則會出現或加重GERD的癥狀發生。而Barrett食管患者常伴有無癥狀的持續的夜間酸反流，即使微量的酸暴露也會刺激細胞的增生。對Barrett食管患者進行有效的抑酸治療能促進細胞分化以及減少細胞化生，使之有一定程度的病理學好轉。

1.2與胃十二指腸酸相關性疾病的關系和臨床意義。消化性潰瘍（PU）和上消化道出血為胃十二指腸酸相關性疾病中的主要疾病。持續抑酸是治療PU的重要因素，一般認為，連續4周每日胃液pH>3.0維持16～18h能加速潰瘍愈合，若胃液pH<3.0的時間大于6h，則愈合不佳。Kolesnikova等¹在對比存在NAB和不存在NAB的消化性潰瘍患者中潰瘍愈合率時發現，有NAB現象的患者的潰瘍愈合持續時間更長。另外PPI抑酸止血的臨床療效已得到公認，但仍存在著出血及復發出血等問題。上消化道出血患者是否繼續出血或止血后是否發生再出血和近期的復發出血與胃液pH值變化密切相關。體外試驗表明，血小板的聚集和血漿凝血功能與胃液pH關系密切，產生胃內凝血塊的最佳pH是7.4，隨著胃pH值的下降，血小板和血漿的凝血系統功能會受到抑制。因此，升高并持續使胃內pH>6.0以上才能達到止血目的，同時預防再出血發生。但NAB有可能打破這一持續性，因此預防NAB的發生對于治療上消化道出血應該具有重要的意義。

2NAB的可能發生機制

NAB的提出及對其的研究已有10余年的時間，但其具體機制仍不十分清楚。目前認為可能包含以下幾個因素：①夜間缺少食物刺激，激活的質子泵數量少，PPI的血漿半衰期短，僅對活化的質子泵產生抑制，而逃逸質子泵在PPI血藥濃度下降后激活，導致PPI抑酸作用降低。②胃酸分泌有晝夜節律，夜間迷走神經興奮性增高，促進胃酸分泌，午夜達到高峰。迷走神經切除則可減少夜間胃酸的基礎分泌，H2RA能降低基礎胃酸的分泌，提示迷走神經和組胺的聯合作用可能是夜間基礎胃酸分泌增加的原因。③國外研究²發現，Hp陽性患者服用標準量奧美拉唑能有效控制胃酸，抑制NAB的發生，提示Hp感染可減少NAB發生的。其機制可能為Hp陽性者質子泵合成受到抑制，在PPI的作用消除后，其泌酸功能恢復大大延遲。④肝藥酶CYP2C19的基因多態性是NAB發生的一個重要原因，其直接影響PPI的代謝，導致血藥濃度變化。該酶在人體內存在基因多態性，即強代謝型EM和弱代謝型PM。第1代PPI中的奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑以肝藥酶CYP2C19為主要代謝途徑，易受CYP2C19酶基因多態性的影響。而第2代PPI中埃索美拉唑主要通過CYP3A4酶途徑代謝，受CYP2C19酶的影響相對較小。雷貝拉唑經非酶途徑代謝，基本不受CYP2C19酶的影響。因而在強代謝型EM型個體中，可能正是由于PPI的快速代謝分解才導致酸分泌的迅速恢復，這也是導致NAB發生的原因之一。

3治療措施

有研究認為³NAB與PPI劑量和服藥方式關系明確，加大劑量或者改變服藥方式可以減少pH<4.0的時間，但卻仍不能完全克服NAB的發生。國外研究⁴倡議克服NAB的方法是在應用PPI的基礎上，睡前加服小劑量的H2RA，以在不同環節同時抑酸，從而降低NAB的發生率。國內研究也得出相同結論。但也有研究⁵發現，H2RA對NAB的控制是暫時的，在連續用藥1周后，抑酸效果會因H2RA的耐受而下降，目前這種耐藥性的發生機制仍不清楚，考慮可能與使用H2RA治療后胃泌素含量升高有關。這種情況建議可采取間歇性或按需給藥方式。

參考文獻

[1]Kolesnikova，Beliaeva GS，Leonteva VA.Clinical signifi cance of“NAB”phenomenon in patients with duode nalulcer.Eksp Klin Gastroenterol，2008，4：9-11

[2]Kuroda M，Sasamura H，Kobayashi E，eta1.Glomernlar ex—pression of biglycan and decorin and urinary levels of decorin in primary omemlar disease.Clin Nephrol，2004，61（1）：7—16

[3]Shimatani T，Kuroiwa T，Moriwaki M，eta1.Acid—suppressive effects of various regimens of omeprazole in Helicobacter pylorinegative CYP2C19 homozygous extensive metabolizers：which regimen has the strongest effect？ Dig Dis Sci，2006，79：144—152

[4]Peghini PL.Katz PO，Castell DO.Ranitidine controls nocturnal gastric acid break through on omeprazole：a controlled study in normal subjects.l998；115（6）：1335-1339

[5]Fackler WK，Ours TM，Vaezi MF，eta1.Long term effect of H2RA therapy on nocturnal gastric acid break through.Gastro—enterology，2002，l22：625-632