澤菲治療非小細(xì)胞肺癌的臨床療效觀察

摘要目的：評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)吉西他濱(澤菲)對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌有效性和安全性。方法：收治確診為中晚期非小細(xì)胞肺癌患者46例，應(yīng)用澤菲1000mg/m2于第1、8天靜滴及順鉑50mg/m2于第1天靜滴，以21天為周期的化療過(guò)程進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、整理和分析。結(jié)果：46例中完全緩解4例，部分緩解23例，近期總有效率為58.7%，中位生存期為10個(gè)月，1年生存率為39.1%。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，但可經(jīng)藥物調(diào)理，消化系統(tǒng)反應(yīng)及肝、腎功能損害發(fā)生率低。結(jié)論：澤菲用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌有效率高，不良反應(yīng)可耐受。

關(guān)鍵詞 非小細(xì)胞肺癌 澤菲 順鉑

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.09.038

在我國(guó)癌癥發(fā)病率和死亡率中，肺癌已占首位。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的80%～85%，其死亡率高達(dá)80%～90%。初次診斷時(shí)，約50%的患者已出現(xiàn)胸腔外轉(zhuǎn)移，約10%～15%的患者已屬局部晚期腫瘤，這些患者均不宜手術(shù)治療。而接受手術(shù)治療的患者中，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率＞50%，因此藥物化療成為治療非小細(xì)胞肺癌的重要手段。常用于非小細(xì)胞肺癌的化療藥物有吉西他濱(GEM)、紫杉醇類(PTX和TXT)、長(zhǎng)春瑞濱(NVB、VNR)、依立替康(CPT-11)、拓?fù)涮婵?TPT)等。其中吉西他濱(GEM)是治療NSCLC的新藥中最有效的藥物之一(有效率＞40%)。國(guó)產(chǎn)吉西他濱目前已列入國(guó)家醫(yī)保，在大部分地區(qū)也已進(jìn)入農(nóng)合。

澤菲是細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞，即S期細(xì)胞，在一定條件下，可以阻止G1期向S期的進(jìn)展；它對(duì)各種培養(yǎng)的人及鼠腫瘤有明顯的細(xì)胞毒活性，其抗癌活性與抗藥的方式有關(guān)，如每天給藥會(huì)導(dǎo)致動(dòng)物死亡，而抗癌活性很少，當(dāng)每3～4天給1次藥，在非致死量時(shí)，對(duì)鼠的多種腫瘤均有很好的抗癌活性。吉西他濱作為一種前藥在細(xì)胞內(nèi)是脫氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下轉(zhuǎn)化成下列代謝物：吉西他濱一磷酸鹽(dFdCMP)、吉西他濱二磷酸鹽(dFdCDP)和吉西他濱三磷酸鹽(dFdCTP)，其中吉西他濱二磷酸鹽和吉西他濱三磷酸鹽為活性產(chǎn)物。吉西他濱三磷酸鹽抑制核糖核苷酸還原酶，從而減少了DNA合成的修復(fù)所需的脫氧核苷酸的量(尤其是dCTP)，低水平的dCTP逆轉(zhuǎn)了脫氧苷激酶正常的負(fù)反饋抑制，導(dǎo)致dFdCTP更多的積聚。同時(shí)dFdCDP抑制了dCTP誘導(dǎo)的脫氧胞氨酶對(duì)dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫酶，從而使更多的dFdCMP轉(zhuǎn)化成活性代謝物dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫氨酶，從而使更多的dFdCMP轉(zhuǎn)化成活性代謝物dFdCDP，而dFdCTP則與dCTP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合進(jìn)入DNA鏈，插入至DNA鏈中脫氧胞苷的位點(diǎn)，并允許鳥苷與其配對(duì)，吉西他濱分子就被此鳥苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修復(fù)，然后DNA鏈合成停止，進(jìn)而DNA斷裂、細(xì)胞死亡。GEM聯(lián)合化療的療效明顯優(yōu)于GEM單藥治療。臨床試驗(yàn)GEM聯(lián)合化療的方案較多，其中以GEM與順鉑聯(lián)合化療(GP方案)最為常用；GP方案療效較肯定，耐受性好，而且較經(jīng)濟(jì)；吉西他濱/順鉑方案與傳統(tǒng)方案相比，疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)延長(zhǎng)，直接改善了患者的無(wú)癥狀生存期和生活質(zhì)量。因此，吉西他濱與鉑類聯(lián)合的方案是當(dāng)今歐洲和美國(guó)最廣泛的非小細(xì)胞肺癌一線標(biāo)準(zhǔn)方案，即吉西他濱為非小細(xì)胞肺癌的一線化療藥物。

通過(guò)對(duì)46位非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用澤菲進(jìn)行化療治療，進(jìn)行整理分析進(jìn)一步證明澤菲的有效性、安全性，從而使它更廣泛的在臨床上推廣。

資料與方法

一般資料：收治經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者46例，其中男29例，女17例；年齡34～68歲，中位年齡55歲；所選取的病例均有可測(cè)量病灶，Ⅲ期25例，Ⅳ期11例；初治19例，復(fù)治27例，27例復(fù)治患者在2個(gè)月內(nèi)均未進(jìn)行放化療。所有病例所采用治療方法均相同，同時(shí)臨床檢驗(yàn)結(jié)果顯示血常規(guī)、肝腎功、心電圖等均未明顯異常。

治療方法：46例晚期非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用澤菲1000mg/m2，于第1、8天靜滴及順鉑50mg/m2于第1天靜滴，21天為周期。常規(guī)給予止吐、水化、利尿等治療，每例患者據(jù)具體情況至少治療＞2周期。化療2周期后均進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查及腫瘤病灶測(cè)量，達(dá)完全緩解(CR)或部分緩解(PR)的患者于3周后再次復(fù)查，如仍符合完全緩解(CR)或部分緩解(PR)條件者，則計(jì)為CR或PR。化療期間每周查血常規(guī)2次，化療后查血常規(guī)、肝腎功、心電圖等項(xiàng)目，并詳細(xì)記錄化療引起的各種不良反應(yīng)，對(duì)不良反應(yīng)嚴(yán)重的患者進(jìn)行藥物調(diào)整后，不良反應(yīng)得到明顯改善。

療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：按照WHO實(shí)體瘤客觀療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)；不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

結(jié) 果

46例患者均完成2個(gè)周期以上化療，全部病例可評(píng)價(jià)療效。其中CR 4例(9%)，PR 23例(50%)，穩(wěn)定(SD)12例(26%)，進(jìn)展(PD)7例(15%)，總有效率為59%。生活質(zhì)量改善27例(59%)，穩(wěn)定12例(26%)，下降7例(15%)。全組病例未出現(xiàn)危及生命的情況。中位生存期為10個(gè)月，1年生存率為39%。

不良反應(yīng)：其中骨髓抑制為其主要的反應(yīng)，8例(17%)患者出現(xiàn)Ⅲ度以上白細(xì)胞下降，11例(24%)患者出現(xiàn)Ⅲ度以上血小板下降，2例(4%)患者出現(xiàn)Ⅰ度、Ⅱ度以上血紅蛋白下降。Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制經(jīng)使用粒細(xì)胞集落刺激因子、白細(xì)胞介素Ⅱ后可恢復(fù)，不影響繼續(xù)化療。胃腸道反應(yīng)為另一主要反應(yīng)，考慮為順鉑所致，7例(15%)患者出現(xiàn)Ⅲ度以上惡心、嘔吐反應(yīng)。此外，尚有腎功能輕度異常3例(7%)，肝功能輕度異常7例(15%)。少數(shù)患者有輕度發(fā)熱、皮疹、脫發(fā)，且癥狀輕微。結(jié)果見(jiàn)表1。

討 論

NSCLC患者的生存期：在我國(guó)，肺癌已占城市癌癥發(fā)病率和病死率的首位。NSCLC占肺癌的70%～80%左右，是肺癌治療的重點(diǎn)。ⅢB和Ⅳ期NSCLC屬于晚期NSCLC，中位生存期僅16～17周，1年生存率為10%～15%。大約30%～40%的NSCLC患者在診斷時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。如果不做抗腫瘤治療，其中位生存期為4～6個(gè)月［1］。

NSCLC臨床治療的新進(jìn)展：20世紀(jì)90年代以來(lái)一批新型的抗腫瘤藥物，如長(zhǎng)春瑞賓、紫杉醇、泰素帝、吉西他濱等的出現(xiàn)，以及一些新的聯(lián)合方案應(yīng)用于臨床，明顯提高了晚期肺癌化療的緩解率，改善了患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)了生存時(shí)間。目前，已有多個(gè)大樣本隨機(jī)對(duì)照研究證明吉西他濱(澤菲)聯(lián)合鉑類化合物為基礎(chǔ)的化療方案優(yōu)于其他含鉑類的方案，有效率提高10%～15%，1年生存率提高10%［3］。

吉西他濱的作用及其作用機(jī)理：吉西他濱是1996年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的新的抗代謝類抗癌藥物，并首次注明為一線治療晚期NSCLC和胰腺癌的藥物，是細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于DNA合成期即S期細(xì)胞，在一定條件下亦可阻止G1期向S期的進(jìn)行。吉西他濱被認(rèn)為是細(xì)胞前體藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為鹽酸雙氟脫氧胞苷，類似于阿糖胞苷，被細(xì)胞攝入后，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物——吉西他濱二磷酸鹽(dFdCDP)和吉西他賓三磷酸鹽(dFdCTP)，其通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)嵌入DNA雙鏈，引起DNA雙鏈錯(cuò)誤識(shí)別(稱為掩蔽鏈終止作用)，同時(shí)也通過(guò)“自我增強(qiáng)”作用，使吉西他濱三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)代謝時(shí)間延長(zhǎng)，從而發(fā)揮其獨(dú)特的細(xì)胞毒作用，抑制腫瘤細(xì)胞，引起細(xì)胞死亡，從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成［3］。

國(guó)產(chǎn)吉西他濱聯(lián)合順鉑方案是治療晚期NSCLC患者的一種有效選擇：臨床研究表明，吉西他濱對(duì)多種實(shí)體瘤有良好的抗腫瘤活性，對(duì)NSCLC單藥有效率為20%～25%［4］。吉西他濱和順鉑聯(lián)合是目前應(yīng)用最廣泛、療效最顯著的方案，聯(lián)用有協(xié)同作用，吉西他濱可增強(qiáng)順鉑與DNA嵌合的穩(wěn)定性，并抑制DNA的修復(fù)［5］，其聯(lián)合方案治療NSCLC有效率為30%～60%［6］。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度考慮也適合于患者。本組病例采用國(guó)產(chǎn)吉西他濱(澤菲，GEM)聯(lián)合順鉑方案，其有效率為59%，與進(jìn)口吉西他濱(健擇)療效相仿［7］。吉西他濱不僅能緩解患者病情，而且還能改善患者生活質(zhì)量。本組病例患者生活質(zhì)量改善者達(dá)59%。本組化療的主要不良反應(yīng)是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)，除Ⅲ度、Ⅳ度骨髓抑制經(jīng)相關(guān)處理后不影響繼續(xù)治療外，均可以耐受。國(guó)產(chǎn)澤菲與進(jìn)口健擇不良反應(yīng)相比［7］，除了Ⅲ度、Ⅳ度血小板減少較重(24%)外，其余不良反應(yīng)相仿，提示在治療過(guò)程中應(yīng)注意定期檢查血象，尤應(yīng)注意血小板減少。綜上所述，國(guó)產(chǎn)吉西他濱聯(lián)合順鉑方案療效較好，不良反應(yīng)可耐受，簡(jiǎn)便安全價(jià)廉，是治療晚期NSCLC患者的一種有效選擇。調(diào)查分析結(jié)果表明，澤菲用于治療中晚期非小細(xì)胞肺癌有效率高，不良反應(yīng)可耐受，值得推廣。

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