血清TNF—α與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性研究

摘要：目的：旨在研究2型糖尿病（T2DM）患者血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）與視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性。方法：進入本研究的共有120例，所有受試者中無高血壓、冠心病、腦血管病病史，其中單純2型糖尿病（non-diabetic retinopathy，NDR組）者31例，2型糖尿病合并背景期DR（background-diabetic retinopathy，BDR組）者30例，2型糖尿病合并增殖期DR（proliferative-diabetic retinopathy，PDR組）者29例及正常對照組30例。測定受試者禁食8-10小時過夜后的空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、TC、TG、HDL-C、LDL-C并測量身高、體重，計算BMI。結(jié)論：BDR組血清TNF-α水平明顯高于NDR組，PDR組血清TNF-α水平高于BDR組，隨著DM病程的延長及視網(wǎng)膜受損程度與TNF-α呈顯著正相關(guān)。

關(guān)鍵詞：2型糖尿病 腫瘤壞死因子-α 糖尿病視網(wǎng)膜病變【中圖分類號】R4 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】1008-1879（2012）12-0048-02

糖尿病視網(wǎng)膜病（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，是造成糖尿病病人失明的主要原因，其發(fā)生機制尚不完全清楚。當(dāng)血液中TNF-α異常增高時，可損傷血管內(nèi)皮細胞，造成血管內(nèi)皮細胞形態(tài)改變，細胞膜及細胞器損害等，并能增加內(nèi)皮細胞的通透性。

1 臨床資料

1.1 一般資料。符合1998年WHO診斷標(biāo)準2型糖尿病患者共90例，男42例，女48例，DR診斷按全國眼底病協(xié)作組制定的糖尿病視網(wǎng)膜診斷標(biāo)準，根據(jù)直接眼底鏡檢查將患者分為三組：①無視網(wǎng)膜病變組（Non-DR，NDR）31例，男15例，女16例，年齡58.5±6.9歲，病程6個月-5年。②背景期DR組（Background-DR，BDR）30例，男15例，女15例，年齡60.3±5.4歲，病程3-15年。③增殖期DR組（Proliferative-DR，PDR）29例，男13例，女16例，年齡65.6±5.8歲，病程5-20年。

正常對照組為同期本院健康體檢者，共30例，男14例，女16例，年齡59.2±6.5，無糖尿病、高血壓、冠心病及其他慢性病史。一級親屬中無T2DM患者。血糖、尿糖及肝腎功能均正常，雙眼散瞳檢查眼底正常。

1.2 標(biāo)本采集及處理。全部受試對象測量身高、體重、計算BMI，并休息10min后測量血壓。于試驗前晚8時開始禁食8-10小時后，晨起抽取空腹肘正中靜脈非抗凝血5ml，一部分血清直接送檢測空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），一部分血放入常規(guī)離心管離心，取血清置于-20℃冰箱保存，待測血清TNF-α濃度。糖尿病患者測定胰島素（ISN）。TNF-α濃度測定采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析。用SPSS11.0統(tǒng)計軟件進行處理，所得數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準差（X±S）表示，各組數(shù)據(jù)進行正態(tài)檢驗及方差齊性分析檢驗，相關(guān)分析采用直線相關(guān)分析。P<0.05為差異有顯著性。

2 結(jié)果

與正常對照組比較，2型糖尿病人（包括單純糖尿病組、合并背景期視網(wǎng)膜病變和增殖期視網(wǎng)膜病變）血清TNF-α水平明顯高于正常對照組（P<0.05）。

與單純糖尿病組相比，2型糖尿病合并視網(wǎng)膜病變組（BDR和PDR）體重指數(shù)、空腹血糖、血脂、糖化血紅蛋白水平與單純糖尿病組無明顯差異（P>0.05），BDR組血清TNF-α水平明顯高于NDR組（P<0.05），PDR組血清TNF-α水平高于NDR組（P<0.01），PDR組血清TNF-α水平高于BDR組（P<0.05）見表1。

表1 NDR組、BDR組和PDR組的血糖、血脂、BMI、

HbA1c TNF-α的比較（X±S）

NDRBDRPDR年齡（歲）58.5±6.960.3±5.4*65.6±5.8*性別（男/女）31（15/16）30（15/15）*29（13/16）*收縮壓（mmHg）131.33±4.40130.76±6.58*130.45±5.18*舒張壓（mmHg）84.52±3.4683.96±3.87*86.47±3.25*TC（mmol/L）5.20±1.275.05±1.53*5.54±1.24*TG（mmol/L）2.61±1.842.61±1.93*2.63±1.52*LDL-C（mmol/L）2.96±0.933.22±1.02*3.14±1.12*HDL-C（mmol/L）1.21±0.361.16±0.24*1.03±0.18*BMI（kg/m2）23.3±3.283.96±3.49*25.09±4.47*HbA1c（%）9.15±2.3010.80±3.67*9.08±3.10*空腹血糖（mmol/L）9.24±1.7610.84±1.52*9.32±1.79*TNF-α（pg/ml）8.75±3.2613.35±4.58Δ24.18±2.51ΔΔ 與NDR組比，*P>0.05，ΔP<0.05，ΔΔP<0.01；與BDR組相比，ΔΔP<0.05。

3 討論

TNF-α是一種具有廣泛生物學(xué)活性的細胞因子，人類TNF-α基因位于第6對染色體上，其基因產(chǎn)物是一個分子量為26KD的蛋白質(zhì)，表達于細胞膜表面。TNF-α主要由單核巨噬系統(tǒng)細胞分泌，肥胖個體的脂肪組織和肌肉組織中TNF-α表達增加。TNF-α可促進存在胰島素抵抗的肥胖患者脂肪細胞的合成，進一步通過巨噬細胞參與的組織重建導(dǎo)致血管慢性并發(fā)癥。TNF-α升高視網(wǎng)膜血管通透性，刺激血管外基質(zhì)過量產(chǎn)生和血管細胞的增殖，導(dǎo)致眼內(nèi)新生血管形成。其引起DR發(fā)生發(fā)展的機制可能是由于在高血糖的環(huán)境下，代謝發(fā)生異常，破壞了視網(wǎng)膜毛細血管的結(jié)構(gòu)和功能，造成視網(wǎng)膜的損害，使視網(wǎng)膜處于缺血缺氧狀態(tài)。這種缺氧打破了視網(wǎng)膜血管生長因子和抑制因子之間的平衡，促使血管生成因子TNF-α增加^[1]。

TNF-α廣泛分布于DR血管內(nèi)皮細胞表面，可引起血-視網(wǎng)膜屏障損傷，增高視網(wǎng)膜血管通透性，使血清蛋白持續(xù)外漏，導(dǎo)致玻璃體血清蛋白合成增高，同時刺激血管外基質(zhì)過量產(chǎn)生和血管細胞的增殖，導(dǎo)致眼內(nèi)新生血管形成；TNF-α能引起細胞分裂增殖；刺激膠原的產(chǎn)生，提高靶細胞對其它生長因子的反應(yīng)性，通過激活促凝血酶原，抑制抗凝蛋白C旁路及合成纖溶激活物抑制物等作用，刺激血小板和內(nèi)皮細胞釋放血小板源性生長因子樣有絲分裂原，甚至血小板源性生長因子，這些效應(yīng)最終會刺激血管外基質(zhì)產(chǎn)生過量和血管細胞的增生，導(dǎo)致眼內(nèi)新生血管形成和促進增殖性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。另外，TNF-α還可影響凝血纖溶狀態(tài)，TNF-α通過損傷內(nèi)皮細胞及刺激細胞外基質(zhì)，激活內(nèi)源性凝血機制；TNF可降低血栓調(diào)節(jié)蛋白的表達，增加組織因子的活性，促進凝血過程，使體內(nèi)纖維蛋白形成增加，加速血管病變的發(fā)展TNF-α還可以刺激細胞間粘附分子-1，使其mRNA和蛋白質(zhì)在人的血管平滑肌表達^[2]，使血管平滑肌細胞與單核細胞、淋巴細胞粘附，這就在糖尿病視網(wǎng)膜病變和免疫病理過程中起到重要作用。糖尿病病程越長，DR病變越重，TNF-α水平就越高。近來研究發(fā)現(xiàn)TNF-α的活性增高可能反映視網(wǎng)膜嚴重的增殖情況，與增殖型視網(wǎng)膜病變密切相關(guān)，而抑制其表達則可減輕視網(wǎng)膜病變^[3]。

本實驗結(jié)果表明，在糖尿病患者的血清中TNF-α水平高于正常對照組，且隨著糖尿病視網(wǎng)膜病變的加重，TNF-α值明顯升高。糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病原因尚不清楚，TNF-α水平升高可能促進視網(wǎng)膜病變的發(fā)生，并加速其發(fā)展，其具體機制有待于進一步研究。參考文獻

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