兒童“院內制劑”尷尬

面對兒科臨床用藥短缺的問題，我國的醫療機構一直以來以“院內制劑”作為補充。盡管很多人希望將這些經過長期臨床使用后被人們廣泛接受的“院內制劑”推向院外，但需要跨過的，肯定不止是一道門檻。

首都國際機場往東約5公里的北京順義區李橋鎮，通往這里的路上來往車輛不多，但一進入李橋鎮，車流便陡然增加，甚至時常堵車。

“首都兒科研究所李橋兒童醫院就是順義區一個‘堵點兒’，每天醫院門前都堵車。”首都兒科研究所（以下簡稱“首兒”）中試基地副總經理陳永法告訴《E藥經理人》，“這里雖然在遠郊，但自2005年建院以來，就診量居高不下，現在每天已經達到1900多人次，醫院附近的交通和停車都成了大問題。”

在首兒李橋醫院的門診大廳里，掛號和取藥窗口都有許多家長帶著孩子在排隊，其中還有不少外國人。“我們是從大興帶孩子過來看病的，路上花了3個多小時。”一位抱著孩子的母親說，“北京兒童醫院和首都兒科研究所在城里的附屬兒童醫院人實在太多了，這里人少一點兒。一樣是首兒的專家、首兒的藥，來這里給小孩看病，做家長的心里踏實一些。”

“首兒有很多院內制劑都是受幾代媽媽推崇的經典。用首兒的藥，放心。”首都兒科研究所附屬兒童醫院藥劑科副主任、首都兒科研究所中試基地研發中心主任張建民說。目前首兒擁有專門為兒童量身定制的藥品72個品種，其中23個已經取得藥品資格，可以自由流通；49個是只限本院內使用的院內制劑，這里面32個品種是中藥制劑。這些院內制劑年產已達300余萬盒，年銷售額超過6000萬元。

那些實際的臨床需求

首兒有很多院內制劑都深得兒童家長信賴，如膚樂霜、鈣Ⅱ、雙金利咽顆粒、清熱散瘟口服液等。

首都兒科研究所副所長、首都兒科研究所中試基地主任凌科回憶說，在上世紀80年代中期，由于可供小兒佝僂病、貧血、肺炎、腹瀉等疾病使用的藥太少，首兒研發了一系列治療這些疾病的藥物。

“比如用于預防和治療小兒佝僂病最簡單的補鈣藥物，當年只有0.5克/片的碳酸鈣大片劑，小孩無法下咽，家長只好用紙把大藥片包起來，拿搟面杖搟成藥粉，一片分好幾次給孩子吃，非常難喂，孩子也難吸收，補鈣效果不理想。為此，首兒按照母乳鈣磷比例，使用牡蠣活性鈣輔以黃芪、神曲等傳統中藥，又結合制劑技術，開發出酸甜易服的顆粒劑，不但孩子喜歡吃，鈣磷吸收效果也得到保障。這就是現在的復合鈣劑-鈣Ⅱ。”

現在首兒的明星產品“膚樂霜”的組方當年由著名兒科專家朱宗涵組織臨床專家論證而成。當時，醫生發現許多患兒全身嚴重濕疹，皮膚脆弱甚至剝脫，連穿衣、洗澡都不敢。朱宗涵根據臨床經驗判斷，可能與患兒奶粉過敏有關，從而研制出以解決患兒過敏為突破口的“膚樂霜”，目前年銷售已達80萬支，日銷量400～500支。

之后，首兒還根據臨床使用過程中收集到的反饋信息，對這些院內制劑的組方成分以及制劑工藝等不斷改進，現在臨床上使用的，都是經過了長時間臨床應用的成熟品種。

除這些應臨床需求而生，沿用至今的經典兒科院內制劑外，首兒還針對一些缺乏治療藥物的兒科疑難雜癥，開發出很多“填空救場”的院內制劑。

張建民給《E藥經理人》舉例：“長期以來，適合小兒使用的高熱驚厥解痙鎮靜藥一直稀缺。一方面給藥劑量小很難掌控，另一方面也一直沒有找到安全可靠的給藥途徑。首兒正在開發的兒科地西泮直腸用溶液正好可以彌補這一空白。它采用一次性直腸推注器灌裝小劑量地西泮，使用方便快捷，在小兒高熱驚厥發作時第一時間進行直腸推注，可以為后續搶救治療贏得寶貴的時間。”類似的在研品種還包括小兒遺尿停口服液、清紫消斑顆粒、兒舒平顆粒等。

此外，隨著抑郁癥、糖尿病等一些成人病在兒童中發病率的上升，這些兒童疾病也已成為首兒藥物研發的重要方向。同時，首兒對臨床行之有效的驗方，也從早期就開始以代煎、外用、膏方的形式應用于臨床，并進行療效觀察與總結，為驗方轉化為制劑鋪路。

張建民說，在這些院內制劑的使用過程中，他們也在同步收集臨床使用的療效證據，為其日后能夠升格成為商品藥，從而進入市場做準備。如柴防口服液、三子平喘顆粒等臨床療效研究論文目前已在國內權威雜志上發表。

院內制劑式微

凌科指出，從我國整體來看，由于兒科院內制劑往往成本高、利潤少，生產標準與一般上市藥品的GMP標準一致，甚至更高，醫院制劑室和生產加工廠家生產兒科院內制劑很難盈利，能夠維持生產的兒科院內制劑逐年減少，銷量也持續萎縮。

北京兒童醫院針對其兒科院內制劑的生產、應用情況曾進行過專門的調查。從2008年1月～2010年12月，北京兒童醫院的院內制劑從35個下降到27個，西藥制劑品種從23個下降到15個，其中口腔科、眼科、消毒防腐制劑已經完全消失。只有部分經典制劑，如用于治療小兒濕疹、皮炎的氯霉素氧化鋅擦劑、用于黏膜表面麻醉的丁卡因溶液等，這些院內制劑使用量少、有效期短，但因在市場上尚無可替代的同類產品，也只能繼續賠錢生產。

同時，國家對院內制劑升格為準字號藥品的審批極為嚴格，基本與新藥審批一致，需要提供大量的基礎研究和臨床研究數據作為審評依據。這在一定程度上堵塞了，兒科院內制劑向藥品轉化的通道。即便能夠轉化，其過程也面臨諸多制約因素。

首先，大部分醫院缺乏新藥研發的技術人員、經費，不具備將院內制劑向新藥轉化的研發能力。“特別是人員這方面，顯得尤為突出。目前國內院內制劑的研發人員普遍缺乏必備的新藥研發知識。”凌科說，參與院內制劑研發的人員一般都是臨床醫生、專家，他們在臨床上是把好手，但基本沒有新藥研發的知識和經驗，這樣的研發人員隊伍如果盲目開展研究，往往會走彎路，事倍功半。尤其是新藥中試這個環節，臨床醫生基本不懂。因此即使個別品種成功獲得新藥證書，產業化的過程亦是困難重重。“目前，國內有能力同時進行臨床醫療、新藥研究、藥品中試、產品生產、銷售、使用整個產業鏈條工作的兒科醫療機構，可以說只有我們這一家。”凌科說。

張建民還指出，目前醫療機構院內制劑向藥品轉化過程中，合作各方思想不統一也是阻礙轉化的因素。醫療機構有意愿將院內制劑開發成新藥，但受制于研發經驗和資金；擁有經驗和資金的藥廠或者研究機構，卻因為不了解院內制劑品種的臨床價值而擔心投資回報。因此，院內制劑向新藥轉化尚需要一個適當的研發平臺，將各方對接起來，充分發揮藥廠、院校、醫療機構、科研單位等部門在新藥研發中的優勢，共同開發，但是迄今國內還沒有這樣的合作平臺。

此外，還有知識產權方面的問題。張建民說，醫療機構制劑多為名醫、名家驗方，一些醫療機構不注意自身制劑處方知識產權的保護，將工藝配方在公開的雜志、書刊上刊登，導致知識產權丟失；也有部分醫院因為顧慮到知識產權問題，不愿意公開配方，以至于將主動與醫院接觸的藥品生產企業或研發機構看成偷處方的“賊”。

無力的兒科藥研發

兒科院內制劑向藥品轉化所遭遇的困難，只是兒科藥研發領域的一個縮影。“臨床上經過幾代人驗證，穩定可靠的院內制劑都很難轉化為上市流通的藥品，從頭開始研制兒科藥的難度就更大了。”張建民說。

北京韓美藥品有限公司注冊部總監崔香淑向《E藥經理人》介紹，目前國內企業對兒科藥研發普遍興趣不大，最直接的原因是兒科藥研發耗時過長、成本過高。以該公司在研的一個兒童右旋布洛芬混懸劑為例，該藥僅Ⅲ期臨床試驗入組400名患兒病例就用了2年多時間。但如果是成人試驗，入組相同數量的病例一般不到1年就可以完成。更嚴重的問題是，即便如此緩慢的入組進度，在兒科藥研發領域中已經算是極快的了。

時間成本還僅是制約兒科藥研發創新的一個方面，高昂的費用則更令人唏噓。以臨床試驗為例，用于入組病例的觀察費用，兒童基本是成人的2倍。一個成人病例，研發企業支付給臨床試驗機構的病例觀察費用在4000元左右，但一例兒童病例，支付的觀察費用需要8000元左右。“僅在臨床試驗中，公司已經花費了700余萬元。國內沒有幾家企業有能力、有意愿下這么大成本進行兒科藥研發。”崔香淑說。

另外兒童用藥臨床研究參與者的招募非常困難，《中國國家處方集（化學藥和生物制品卷·兒童版）》主編、首都醫科大學金有豫教授說，由于倫理學的要求，兒童參與臨床研究必須征得監護人認可，但是監護人普遍存在不希望自己的孩子成為試驗品的觀念，這使得研發者很難獲得足夠的臨床研究數據。

海南康芝藥業的一位負責人則表示，兒童身體的各個臟器沒有發育完全，尤其是肝腎功能發育不成熟，這給兒科藥研發尤其是藥物臨床試驗階段帶來極大的風險，另一方面我國沒有臨床試驗保障機制或賠償基金，國內針對兒童臨床試驗的保險業務也基本沒有保險公司愿意開展，兒科藥研發的風險全部壓在研發企業身上。“現在絕大多數家庭都是獨生子女，哪怕一個兒童在試驗中出現問題，賠償金額往往都是天文數字。”

不僅是研發，現實是兒科藥在定價、招標、流通、使用等方面均鮮有優惠政策。一家藥廠負責人稱，研發一個兒科藥，要比成人藥付出更高的成本，但是到了定價環節，這些研發成本以及耗費的精力卻都不在定價的考慮之內。沒有利潤，企業當然沒有動力去做兒科藥研發。

有預測顯示，到2015年我國兒科藥市場銷售額將達到670億元，但面對這樣一個“大蛋糕”，迄今少有國內企業敢去染指。