血脂康的FDA激情

在中藥國際化的道路上，一定會遇到三個(gè)終極命題：為什么要被FDA認(rèn)可？如何讓FDA認(rèn)可？FDA認(rèn)可之后會怎樣？段震文認(rèn)為，做了未必失敗，但不做，中藥永遠(yuǎn)也不會成功。

在中藥國際化的道路上，一定會遇到三個(gè)終極命題：為什么要被FDA認(rèn)可？如何讓FDA認(rèn)可？FDA認(rèn)可之后會怎樣？

中藥國際化的每一步都會伴有各種爭議、不解以及嘲諷。但在排除個(gè)人的情結(jié)，民族情緒之外，得到FDA的認(rèn)可也是中藥國際化過程中唯一被廣泛承認(rèn)的表達(dá)方式和展示渠道。

合作與溝通是企業(yè)提升國際地位的前提和保障，也是綠葉集團(tuán)北大維信總經(jīng)理段震文不斷挑戰(zhàn)的理由：做了未必失敗，但不做，中藥永遠(yuǎn)也不會成功。

而更為重要的是，在這些溝通與合作的過程中，綠葉獲得了走向世界的底氣和自信。

講道理

執(zhí)行血脂康FDAⅡ期臨床研究的團(tuán)隊(duì)中除了幾個(gè)美國專家具有國際臨床研究經(jīng)驗(yàn)，其他人都是第一次跟FDA打交道。

沒接觸FDA之前，注冊團(tuán)隊(duì)怎么也想不到，貌似嚴(yán)格到只剩下條條框框的FDA，其實(shí)在溝通中卻是“一切皆有可能”。當(dāng)然，這一切要建立在嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)之上。

一個(gè)例子是在試驗(yàn)分組設(shè)計(jì)上。FDA提出的要求是分為5組，既要設(shè)血脂康低、中、高劑量組，又要設(shè)安慰劑和陽性藥對照組；對于Ⅱ期臨床來說，這是不小的規(guī)模，公司也意味著很大一筆開銷。

研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)國際上調(diào)脂藥研究結(jié)果，以及在國內(nèi)做的大規(guī)模循證試驗(yàn)——“血脂康調(diào)整血脂對冠心病二級預(yù)防的研究”（CCSPS）結(jié)果據(jù)理力爭，F(xiàn)DA基于之前血脂康的研究基礎(chǔ)，最終同意觀察120例，大大節(jié)約了研究資金。

這次交流讓血脂康注冊團(tuán)隊(duì)大為振奮。“只要有數(shù)據(jù)支持，你可以跟FDA討論任何問題！”有著豐富國際注冊經(jīng)驗(yàn)的李錫明總監(jiān)也一直給團(tuán)隊(duì)打氣。

試驗(yàn)開始后，他們又遇到了一個(gè)棘手的問題。

根據(jù)FDA的要求，北大維信在篩選入組患者的時(shí)候，會排除因吸煙、飲酒而基礎(chǔ)評分高的患者，但不久他們發(fā)現(xiàn)，入組的女性患者比例極高，這顯然會造成試驗(yàn)過程中男女比例失調(diào)，影響試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。于是他們向FDA報(bào)告，希望調(diào)整入選標(biāo)準(zhǔn)，最終也得到了FDA的默認(rèn)。

練內(nèi)功

一直以來，段震文把血脂康向現(xiàn)代中藥的蛻變歸結(jié)于北大未名湖孕育的兼容并蓄氣質(zhì)，以及綠葉對國際化道路的執(zhí)著與堅(jiān)持。當(dāng)然，在FDAⅡ期臨床研究的過程中，段震文也發(fā)現(xiàn)，這不但是在證明血脂康的有效性，也是在幫助企業(yè)練內(nèi)功。

比如在藥品放行標(biāo)準(zhǔn)方面，血脂康制定了更高水準(zhǔn)的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)選的菌種和嚴(yán)控的工藝保證了制備過程的質(zhì)量，指紋圖譜的一致性也證實(shí)了批次之間的穩(wěn)定性。

單一有效成分的檢測并不能反映血脂康中多種他汀成分的比例。因此，在Ⅱ期臨床的質(zhì)量控制過程中，采用了更加嚴(yán)格和科學(xué)的產(chǎn)品放行標(biāo)準(zhǔn)。

同時(shí)，F(xiàn)DA還要求北大維信測定血脂康對HMG-CoA還原酶總的抑制活性，并以此作為質(zhì)量控制的一部分。

HMG-CoA是膽固醇合成過程中的限速酶，也是其多種他汀成分的靶標(biāo)。通過酶活性的變化確定有效成分的含量——這種做法對植物藥來說最有說服力：在FDA通過的首個(gè)綠茶提取物制劑也是通過測定氧化酶活性來控制產(chǎn)品質(zhì)量。不過與其他單一成分的降脂藥相比，這種質(zhì)量控制方法會大大增加難度和成本。

這道選擇題的答案顯而易見。做，北大維信面臨的只是技術(shù)的挑戰(zhàn)；而如果不做，F(xiàn)DA的大門將永遠(yuǎn)關(guān)閉。

當(dāng)然讓北大維信研發(fā)團(tuán)隊(duì)感到最為棘手的，還是尋找用于質(zhì)量控制的HMG-CoA活性測定方法。最初，一家全球醫(yī)藥外包服務(wù)公司提出了一個(gè)方案，但被FDA否決，因?yàn)闇y定靈敏度不足。幾經(jīng)周折，他們找到了曾給輝瑞、默沙東做過類似研究的CRO公司科文斯。而開發(fā)這個(gè)方法，科文斯也用了一年的時(shí)間。

但效果也隨之產(chǎn)生，以這樣的方法控制產(chǎn)品質(zhì)量的血脂康，在今后的市場中將更有競爭力。

在Ⅱ期臨床開展之時(shí)，北大維信罕見地選擇了8家FDA認(rèn)可的國際著名CRO公司。雖然支出不小，但由于北大維信啟動(dòng)的是中美兩國同時(shí)開展的臨床研究，這些CRO公司的介入，也是為了其在國內(nèi)開展的臨床研究保持國際研發(fā)水準(zhǔn)。

不過也是搞科研出身的段震文在見識了CRO的工作方式之后還是由衷地感嘆：“真的不知道臨床試驗(yàn)可以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)竭@樣的地步”。

比如愛科恩公司建立了一個(gè)與FDA通用的臨床試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)庫，以保證國際標(biāo)準(zhǔn)，就連測量患者心電圖的儀器都是由CRO公司統(tǒng)一配送到中美兩國的15家臨床基地，心電圖數(shù)據(jù)的讀取和是否符合入選標(biāo)準(zhǔn)也是由CRO公司的專家裁定，而基地本身的心電圖數(shù)據(jù)和醫(yī)生意見都不能被采用。

2012年12月，血脂康發(fā)布了Ⅱ期臨床研究總結(jié)報(bào)告。結(jié)果顯示，血脂康能顯著降低患者LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）水平，同時(shí)升高對人體有益的HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇），并且未發(fā)現(xiàn)有明顯的肝酶異常等不良反應(yīng)，安全性良好。

段震文笑稱血脂康可以“妹妹你大膽地往前走”了。事實(shí)上，就在Ⅱ期結(jié)果發(fā)布的當(dāng)月月底，北大維信即召集了6位研究降脂藥的著名美國專家齊聚亞特蘭大，針對Ⅲ期臨床的試驗(yàn)設(shè)計(jì)展開了討論。已經(jīng)在國際化道路上調(diào)整好了步伐和內(nèi)息的北大維信，馬上就要面對新的自我挑戰(zhàn)，為血脂康可持續(xù)發(fā)展尋找新的方法和路徑。

而更為重要的，是Ⅱ期臨床的開展為綠葉奠定了良好的技術(shù)基礎(chǔ)、人才基礎(chǔ)和管理基礎(chǔ)，這是綠葉堅(jiān)持國際化道路的理智選擇，也是想成為受人尊敬和最具創(chuàng)新能力的企業(yè)必然要跨越的一道門檻。而那些國際化道路中近距離的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，也終將成為很多中國企業(yè)國際化進(jìn)程中的或勇敢或謹(jǐn)慎的教樣，并必將改寫中藥國際化的歷史進(jìn)程。