中醫藥治療慢性心力衰竭實驗研究進展

徐嬌雅 浙江中醫藥大學 杭州 310053

祝光禮 浙江中醫藥大學附屬廣興醫院心內科

中醫藥治療慢性心力衰竭實驗研究進展

徐嬌雅 浙江中醫藥大學 杭州 310053

祝光禮 浙江中醫藥大學附屬廣興醫院心內科

慢性心力衰竭 中醫藥 作用機制 實驗研究

慢性心力衰竭（CHF）是各種嚴重心臟疾病終末階段所表現出來的一種臨床綜合征，病情復雜，預后不良。中醫藥對心力衰竭的探索無論在臨床還是實驗上都取得了一定的進步，本文就近兩年中醫藥治療慢性心力衰竭的實驗研究綜述如下。

1 中醫藥對CHF神經內分泌、細胞因子及信號傳導通路的影響

CHF時，神經內分泌和細胞因子的激活是重要的代償機制之一，而其長期過度激活則不僅對血流動力學有惡化作用，且對心肌有直接毒性作用，并直接或間接地通過各種信號轉導通路促進心室重塑和心衰的惡化。因此，近年來很多學者也致力于研究中醫藥對CHF時神經內分泌、細胞因子及信號傳導通路的影響，探討中醫藥治療心衰的作用機制。

徐厚謙等[1]采用異丙腎上腺素多點皮下注射法制作大鼠心力衰竭模型，在常規西藥治療的基礎上加用中藥當歸補血湯，用ELISA法檢測心衰大鼠血漿醛固酮（ALD）、內皮素（ET），結果發現當歸補血湯可進一步降低西藥常規治療下心衰大鼠的血漿ALD、ET值，起到一定的減毒增效的作用。在其另一研究中[2]，發現在西藥常規治療的基礎上加用該方能夠進一步改善模型大鼠LVEF、FS值，增加心排量及心臟收縮功能，同時降低血漿TNF-α、IL-6含量，證實了當歸補血湯能通過影響心衰大鼠神經內分泌及細胞因子的激活而有效控制心衰進程。郁曉群等[3]利用阿霉素法復制心衰大鼠模型，予利心沖劑加以干預，結果與模型組比較，各治療組能明顯降低心衰大鼠心肌細胞神經內分泌因子及炎性因子相關指標BNP、ANP、ETmRNA、TNF-α，同時明顯增加心肌細胞TIMP-1的表達，減輕心肌細胞變性壞死，顯著升高左心室收縮內壓，上述作用均以高劑量組最為明顯，提示利心沖劑對心衰大鼠神經內分泌因子及炎性相關因子的調控是其治療心衰的機制之一。方海雁等[4]采用冠狀動脈結扎法復制CHF大鼠模型，采用苓桂術甘湯加以干預，發現該方能明顯降低CHF大鼠血清Ang II、ET-1、TNF-α和IL-1β水平，認為該方阻抑CHF大鼠心室重構，改善CHF大鼠心臟舒縮性能與其抑制神經內分泌及細胞因子過度表達密切相關。李新明等[5]采用腹主動脈縮窄法制備CHF大鼠模型，予安心顆粒不同劑量進行干預，發現該復方可改善心衰大鼠心功能，抑制心衰大鼠心肌STAT3蛋白表達活性，從而抑制STAT3信號傳導通路，延緩心衰進程，并呈一定的劑量依賴性。在對該復方的另一研究中，劉神州等[6]發現其可降低細胞因子IL-1β水平，抑制炎癥反應，并降低心肌gpl30蛋白的表達，從而阻斷JAK-STAT信號通路的傳導和心肌重塑，達到防治CHF的作用。孫鑫等[7]采用腹主動脈縮窄法復制心衰大鼠模型，予中藥芪藶強心膠囊進行干預，結果發現，各治療組心系數、左室重量指數、羥輔氨酸含量、循環及心肌局部AngII濃度及心肌鈣調神經磷酸酶（CaN）表達均明顯降低，并能改善心室舒縮功能，提示芪藶強心膠囊可以減輕心衰大鼠的心室肥厚，抑制心肌纖維化和改善心功能；抑制RAS介導的（CaN）信號通路致心肌肥大作用可能是其抑制慢性心衰進程的分子機制之一。

2 中醫藥對CHF細胞凋亡的影響

細胞凋亡（apoptosis），又叫程序性細胞死亡（programmed cell death，PCD），是細胞在正常生理或病理狀態下發生的一種自發的、程序化的死亡過程。心肌細胞的凋亡在心血管疾病中普遍存在，在心臟的生理、病理發展過程中以及維持心臟正常形態結構方面具有起重要作用。細胞凋亡是CHF過程中心肌細胞數量喪失的重要形式，慢性心力衰竭時心肌細胞凋亡及其在心力衰竭病程發展中的機制已成為當前的一個研究熱點。

陳金水等[8]利用腹腔注射阿霉素誘導心衰大鼠模型，采用參芪扶正注射液進行干預，結果提示參芪扶正注射液可通過降低心力衰竭心肌Cas?pase-8mRNA的表達及活性，并上調Bcl-2mRNA的表達而減輕心衰大鼠心肌細胞的凋亡，改善心功能。潘光明等[9]采用狹窄腹主動脈法復制心衰大鼠模型，利用中藥暖心膠囊進行干預，結果發現暖心膠囊能明顯減少心衰大鼠心肌細胞P53基因的表達，從而拮抗心肌細胞的凋亡；同時發現暖心膠囊能明顯改善心衰大鼠的心肌結構，逆轉心肌重構。翟卷平等[10]采用腹主動脈縮窄法復制CHF大鼠模型，運用葶藶生脈方進行治療，流式細胞儀檢測各組大鼠心肌細胞凋亡率（即AI值），結果發現經藥物干預后，各治療組AI值均較模型組降低，從而證實該方能抑制心衰大鼠心肌細胞的凋亡，減少心衰時心肌細胞的缺失，并認為這可能是其治療CHF的作用機制之一。董波等[11]采用腹主動脈縮窄法結合皮質激素造模法建立慢性心衰陽虛水泛證大鼠模型，用中藥益氣強心飲干預8周后，采用TUNEL法檢測心肌細胞凋亡，免疫組化染色測定大鼠心肌組織Bax、Bcl-2基因蛋白的表達，結果發現益氣強心飲能明顯降低慢性CHF大鼠心肌組織凋亡指數，同時明顯下調Bax基因蛋白表達、上調Bcl-2基因蛋白表達，從而調控慢性心衰大鼠的心肌細胞凋亡，達到治療及延緩心衰的作用，且療效等同西藥對照組（依那普利）。另一項研究[12]還發現該方能明顯下調慢性心衰大鼠心肌組織的另一組凋亡刺激基因——Fas、FasL基因蛋白的表達，證實了該方對心衰時心肌細胞凋亡的抑制是其治療CHF的機制之一。CHF的發生與氧化應激誘導心肌細胞凋亡、促進心肌重構等機制有著密切的關系，郎中云等[13]采用阿霉素腹腔注射復制心衰大鼠模型，運用中藥安心顆粒進行干預，發現各治療組均可顯著性降低模型大鼠血清丙二醛（MDA）水平、左室重量指數（LVMI）及心肌細胞凋亡指數（AI），提高血清超氧化物歧化酶（SOD）活性，認為該方防治心力衰竭的機制可能是通過調控氧化應激，從而抑制心肌細胞凋亡，延緩心肌重構。

3 中醫藥對CHF心肌重構的影響

目前已明確，導致心衰發生發展的基本機制是心肌重構，心肌重構是由于一系列復雜的分子和細胞機制造成心肌結構、功能和表型的變化。其最初是為維持正常心功能的一種適應性反應，長此以往又可進一步激活神經內分泌和細胞因子等，形成惡性循環，進而出現失代償性充血性心力衰竭。因此，探索心衰時心肌重構的機制及尋求有效的阻斷心肌重構的措施就成為防治心衰的關鍵。

細胞外基質的變化是心室重構的重要原因，而基質金屬蛋白酶（MMPs）是心室重塑過程中基質降解的主要因素。王敏等[14]采用大劑量異丙腎上腺素（ISO）皮下注射造成心肌彌漫性壞死和纖維化，制備大鼠心肌肥大型CHF模型，予中藥芪紅顆粒進行干預，利用酶聯免疫法檢測血清BNP、MMP-9水平，并觀察各組大鼠心肌病理形態學特征。結果發現治療后，心衰大鼠的心肌病理形態及異常升高的BNP、MMP-9含量均有不同程度的改善，認為該方對心臟內分泌功能及左室重構的影響是其防治心力衰竭的機制之一。馬金等[15]利用冠脈結扎法配合力竭式游泳與減食法模擬慢性心衰大鼠動物模型，以益氣活血復方聯合運動訓練進行干預，采用實時熒光定量PCR法和免疫組化法檢測基質金屬蛋白酶-1（MMP-1）和Ⅲ型膠原蛋白的含量，結果兩種方法檢測均證實益氣活血復方聯合運動訓練可抑制MMP－1的表達，提高Ⅲ型膠原表達，從而減輕甚至逆轉心室纖維化，改善心衰大鼠的心室重構。劉育英等[16]采用腹腔注射鹽酸阿霉素制備充血性心力衰竭大鼠模型，觀察芪藶山萸心衰方對心衰大鼠心臟形態學及心肌細胞超微結構的影響，發現該方能不同程度地改善心衰大鼠肥大的心肌細胞群，降低心臟重量指數；模型組線粒體稀疏、數量明顯減少，部分心肌細胞線粒體脊斷裂，結構模糊，而該方能明顯改善線粒體的數量及結構；證實芪藶山萸心衰方對心室重構有抑制作用。潘文灝等[17]以冠脈結扎合并饑餓療法及力竭式游泳復制慢性心衰模型，予強心通脈顆粒進行干預，結果與模型組相比，治療組可改善慢性心衰大鼠的心肌形態結構，抑制心肌肥厚，改善心衰大鼠心肌細胞的細胞核、核仁、肌原纖維、線粒體結構等超微結構，從而改善心肌重構，逆轉和預防慢性心力衰竭。嚴驊等[18]研究強心飲對阿霉素誘導的心肌病心力衰竭大鼠心肌重構的影響，結果強心飲能明顯提高模型大鼠LVEF及FS水平，降低異常升高的血漿腦鈉素（BNP）、血管緊張素II（AngII）及醛固酮（ALD）含量，認為強心飲可以抑制部分神經內分泌指標的過度增高，從而減輕心肌重構，改善心臟功能。郭秋紅等[19]采用腹主動脈縮窄法復制CHF大鼠模型，利用葶藶生脈方進行干預，結果提示該方能使模型大鼠的膠原容積分數（CVF）顯著降低，心室肌中轉化生子因子β（TGF-β）表達減弱，進而改善心衰大鼠心室重構、心肌纖維化和心功能。在其另一個研究[20]中，證實該方可降低心衰大鼠血漿AngII及ALD含量，降低心肌組織AT1 mRNA表達，抑制RAAS系統的過度激活，并認為這是該復方調節心室重塑的機制之一。

4 中醫藥對CHF能量代謝的影響

近年來，心肌能量代謝在心力衰竭發生、發展中的作用受到了越來越多的關注。心肌能量代謝障礙是心肌細胞損傷的始動環節，它可以作為引起心衰的原因，也可以作為心衰的繼發后果。因此，研究心衰時能量代謝異常的機制及尋求有效的干預心肌代謝重構的方法就顯得尤為重要。

徐淑樂等[21]采用腹主動脈縮窄法建立慢性壓力負荷心衰大鼠模型，予心復康口服液進行干預，用磁共振氫譜檢測心肌組織乳酸水平，結果發現心復康口服液能明顯改善心衰大鼠的心功能參數、降低心衰時異常升高的乳酸水平；認為對心肌能量代謝的改善作用可能是其改善心功能、治療充血性心力衰竭的重要機制之一。高想等[22]采用阿霉素腹腔注射復制心衰大鼠模型，結果發現中藥利心沖劑各治療組心肌細胞變性壞死明顯減輕，過氧化物酶體增生物激活受體協同刺激因子-1（PGC-1α）、雌激素受體α（ERα）的表達明顯增加，提示該方可改善大鼠心衰模型心肌細胞的能量代謝異常，并改善心功能。李巖等[23]采用結扎大鼠左冠狀動脈前降支復制心梗后心衰大鼠模型，予益氣藥黨參和黃芪加以干預，發現慢性心力衰竭模型大鼠總CK活性、CK同工酶和ANT mRNA表達水平降低，說明能量代謝尤其是能量物質轉運出現異常，在益氣藥的作用下這些變化有所改善。認為益氣藥提高心功能的機制，可能是通過穩定能量物質轉運酶系，從而改善心肌舒縮功能。

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2012-09-19