肥大性橄欖核變性的研究進展

何超明綜述，湯 穎審校

肥大性橄欖核變性的研究進展

何超明綜述，湯 穎審校

肥大性橄欖核變性(hypertrophic olivary degeneration，HOD)又稱下橄欖核肥大(inferior olivary hypertrophy，IOH)，是Guillian－Mollaret解剖三角病變所致的跨突觸神經元變性，頭部磁共振呈特征性下橄欖核T2WI高信號、T1WI等或低信號改變，下橄欖核體積常增大，臨床上以腭肌震顫(symptomatic patal tremor，SPT)、眼震為特征性表現。HOD較為少見，多被臨床醫生所忽視，現將其進展綜述如下。

1 HOD的發生機制

1.1 Guillian－Mollaret三角與HOD 1931年Guillian和Mollaret首次描述了齒狀核－紅核－橄欖核三者間的解剖聯系，稱為Guillian－Mollaret三角，并指出此解剖部位病變產生臨床上的腭肌震顫。該三角的3個頂點為中腦紅核、小腦齒狀核和延髓下橄欖核，三條臂由中腦紅核聯系下橄欖核的中央被蓋束、小腦齒狀核通過小腦上腳聯系對側紅核的齒狀核－紅核束、下橄欖核通過小腦下腳聯系對側小腦齒狀核和小腦皮層的橄欖－齒狀核纖維構成。通常，Guillian－Mollaret三角的a/b臂病灶，即與紅核相聯系的纖維受損時臨床表現HOD，而c臂的橄欖－齒狀核纖維受損常不出現HOD。研究顯示，中央被蓋束病變最易引發HOD，單側中央被蓋束病變導致同側HOD;小腦齒狀核或小腦上腳病變產生對側HOD;單側中央被蓋束病變并同時伴有同側小腦上腳病灶可導致雙側HOD。

1.2 臨床癥狀的發生機制 一般認為，橄欖核的傳入信號受損出現HOD，HOD的臨床癥狀是下橄欖核神經元失抑制造成的。中央被蓋束、齒狀核－紅核束是下橄欖核的傳入神經纖維，含GABA能抑制型神經纖維，發出抑制性神經沖動調控下橄欖核的生理功能。下橄欖核神經元有自發性震蕩放電的功能，其放電頻率為2～3Hz，與SPT的頻率相同，推測是SPT的中樞起搏點。當下橄欖核失去傳入的抑制性刺激時，臨床出現SPT等癥狀。Shaikh等 提出，肥大的下橄欖核是震顫的信號起搏點，橄欖－齒狀核纖維為橄欖核的傳出神經纖維，主要維持小腦半球的功能，震顫信號經小腦放大后表現SPT等癥狀(Shaikh Hong，et al.2010)。這可以解釋小腦皮質和齒狀核病變萎縮時可見對側HOD，因小腦功能障礙而臨床上多不出現SPT等癥狀這一現象。還有研究認為，下橄欖核、齒狀核及齒狀核－橄欖核纖維有抑制SPT的功能，上述結構發生病變時，腦干內蘊藏的原始節律失去抑制性反饋調節而顯現，是SPT等臨床癥狀的發生機制。

2 HOD的病因和病理改變

HOD最常見的病因為腦橋出血，其次為梗死、腫瘤、脫髓鞘、外傷、手術創傷、退行性神經系統變性病和感染性疾病如腦炎、結核、艾滋病［1～3］、梅毒(Bender MB，et al.2010)。Kinghorn等報道，線粒體腦病的患者可出現HOD，但臨床不表現SPT(Kinghorn，et al.2012)。

HOD的特征性病理變化為神經元的空泡樣變性和星形膠質細胞增生［4］。下橄欖核神經元變性極為特殊，在相當長的時間內表現為肥大，而非萎縮。肥大的神經元形態不規則，胞漿常有空泡樣變性，有巨大的樹突，對傳入神經纖維的刺激反應正常。電鏡下，神經元胞漿內的空泡是擴張的粗面內質網，粗面內質網上有圓形、均質、電子密度高的顆粒。研究顯示，肥大神經元內存在碎片化的Golgi體和Golgi體反面網狀結構，類似于肌萎縮側索硬化時的病理變化［5］。Goto等將腦橋出血后下橄欖核變性的病理變化分為6個階段:(1) 24h內橄欖核無病變;(2)發病后2～7d或更長時間可見橄欖核變性;(3)發病后約3w出現橄欖核肥大;(4)橄欖核肥大在發病后8.5個月時最重，病變達到高峰;(5)橄欖核肥大持續至發病后9.5個月或更長時間;(6)數年后橄欖核萎縮。特發性遲發型小腦皮層萎縮(late cortical cerebellar atrophy)是一組罕見的以慢性進行性小腦性共濟失調為臨床特征的神經系統變性病，病變累及小腦皮層和下橄欖核，病理特點為變性和萎縮，多不出現肥大(Ota Tsuchiya，et al.2008)。

3 HOD的臨床特點

HOD 的臨床表現為節律性運動增多，包括SPT、眼震、復視、共濟失調、肢體陣攣或粗大震顫，嚴重時可有頸部肌肉及膈肌陣攣，以及腦干和小腦功能障礙，其中SPT為其特征性臨床表現［6，7］。SPT為軟腭、懸雍垂、咽、喉部肌肉的持續性、不隨意性、節律性震顫［8］。HOD時下橄欖核向對側齒狀核輸出信號的中斷將影響齒狀核判斷重力方向，Tarnutzer等報道HOD后4個月患者鐘擺樣眼震方向改變(Tarnutzer，Palla et al.2012)。

HOD的臨床癥狀無性別差異，單側HOD導致對側癥狀，雙側HOD產生雙側或單側癥狀。HOD的發病率不清。動物實驗切除貓的小腦半球，僅部分動物出現HOD。Gautier等報道，中腦被蓋損害的卒中患者中約62.5% ～75%出現HOD［9］。腦干海綿狀血管瘤在手術切后出現HOD也多有報道［10］。Serra Akar等報道小腦腫瘤切除后患者出現HOD［11］。HOD時臨床癥狀的出現率也未明，3個尸檢證實的HOD病例的臨床資料研究中平均約14%的HOD患者臨床表現SPT等癥狀。Yagura等報道，10例腦干出血后HOD的患者中7例出現SPT等癥狀(Yagura，Miyai et al.2007)。Omi katsuse等報道了HOD在進行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)患者中的出現狀況。理論推測，PSP累及齒狀核－橄欖通路，HOD應是較為常見的現象，但264例PSP患者中HOD的發生率僅為1.5%，比較罕見［12］。Hanihara等在11例PSP患者中發現了5例HOD［13］。合并HOD的PSP患者下橄欖核神經原纖維退行性變更為嚴重，而齒狀核和紅核病變與未合并HOD的患者差別不大［12］。

影像學出現HOD后臨床即可發生SPT等癥狀，臨床癥狀的嚴重程度及分布范圍的高峰期與影像學HOD的高峰期平行，部分病例臨床癥狀持續時間超過6年，在影像學呈現顯著下橄欖核萎縮時，臨床癥狀仍無緩解趨勢。Matsuo等報道，SPT等臨床癥狀出現在Guillian－Mollaret三角病變后2～49個月，其間隔時間的中位數為10～11個月(Matsuo F，Ajax ET，et al.1979)。Makota Nishie等研究了SPT與尸檢病理證實的HOD之間的關系，大多數患者(7/8)在下橄欖核傳入纖維受損后1～2個月臨床表現SPT，其嚴重程度持續進展，1～2年達到高峰，并持續不緩解［14］。

4 HOD的影像學

全部臨床表現SPT的患者均可見HOD，而影像學出現HOD的患者僅部分存在臨床癥狀。Revel等 (Revel MP，Mann M，et al.1991)將腦干出血后肥大性橄欖核變性的MRI表現分為3個階段:(1)發病后4～6個月，MRI無肥大性橄欖核變性，可見T2WI和質子密度加權像高信號。此時期的病理改變為膠質增生、脫髓鞘和神經元的空泡樣變;(2)發病后6個月至4年，MRI可見肥大性橄欖核變性和T2WI及質子密度加權像高信號;(3)發病4年后，下橄欖核肥大消失，但仍可有異常信號，持續時間不清。Vossough等應用磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)方法，發現后顱凹腫瘤切除后的HOD患者還存在紅核變性和萎縮(Vossough，Ziai，et al.2012)。磁共振彌散張量成像顯示，HOD患者存在Guillian－Mollaret三角區廣泛的信號異常，包括反映脫髓鞘性質病變的徑向擴散系數增加及神經元肥大的軸向擴散系數增加(Dincer，Ozyurt，et al.2011)。作者發現1例橋腦出血10個月后的下橄欖核肥大病例。

5 HOD的鑒別診斷

HOD的鑒別診斷包括脫髓鞘性病變、星形膠質細胞瘤、皮質脊髓束的華勒氏變性、肉芽腫性疾病如肉樣瘤病，增強磁共振有助于鑒別診斷。HOD的診斷要點為，存在腦干遠隔部位病變或對側小腦萎縮。磁共振擴散張量成像和纖維束張量成像可描繪HOD的神經纖維通路阻斷，如常規磁共振成像不能確診HOD，可用來協助診斷［15］。

6 HOD的治療

可試用卡馬西平、氯硝西泮、地西泮、左旋多巴、苯海索等緩解HOD的臨床癥狀。Carlos R等報道，氯硝西泮、左旋多巴、苯海索、丙戊酸、普奈洛爾治療SPT無效［16］。Hornyak M等報道，卡馬西平、氯硝西泮、地西泮對于緩解腦干海綿狀血管瘤術后HOD導致的SPT等癥狀有效［10］。有報道顯示，A型肉毒堿注射可輕度減輕震顫，左側丘腦切開術可顯著緩解震顫。

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1003－2754(2013)06－0575－02

R745

2013－04－06;

2013－05－30

(哈爾濱醫科大學第一臨床醫院神經內科，黑龍江哈爾濱150001)

湯 穎，E－mail:hydtangying@hotmail.com