先天性耳聾-甲狀腺腫綜合征一例報告及文獻復習

李一鳴，孫大強

先天性耳聾-甲狀腺腫綜合征又稱Pendred綜合征(PDS)，是一種罕見的先天性甲狀腺激素有機合成障礙性疾病，屬常染色體隱性遺傳病，臨床上以甲狀腺腫大和感音神經性耳聾為主要特征。本癥于1824年由Wood首先提及，1896年由英國醫生Pendred詳加描述。由于罕見，此病常被誤診為甲狀腺功能亢進癥或甲狀腺癌。我院2012年8月收治1例，現將診治過程報道如下。

1 病例簡介

患者，女，24歲，職業高中文化，職員。3歲時家長發現其聽力進行性下降，經檢測診斷為神經性耳聾，此后佩戴助聽器。7歲出現甲狀腺彌漫性腫大，曾于天津市兒童醫院就診，考慮為PDS，但家屬拒絕進一步檢查治療。后甲狀腺逐漸增大，患者每年檢測1次甲狀腺功能，均在正常范圍，故未行治療。患者近1年因甲狀腺壓迫自覺呼吸不暢，無其他癥狀，2012年8月因足月生產入院。入院查體：脈搏96次/min，血壓120/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，體質量84 kg，身高168 cm。發育、營養及智力正常，能說簡單字詞，但發音不清，雙耳無畸形，外耳道無溢膿，乳突無壓痛，無突眼征，甲狀腺彌漫性Ⅲ度腫大，質軟，其內可觸及多個腫物，無壓痛，無震顫及血管雜音。心律齊，心音有力，未聞及雜音。余未見明顯異常。實驗室檢查：頸部彩超示甲狀腺右葉10.8 cm×5.5 cm×3.5 cm，左葉8.0 cm×4.0 cm×3.4 cm，峽部厚1.4 cm，甲狀腺體積明顯增大，實質顆粒增粗，回聲不均，其內可見多發實性及囊實性腫物，邊界欠清晰，腫物內部回聲不均，部分腫物內伴多發鈣化，右葉腫物較大的1個為4.1 cm×2.6 cm，左葉腫物較大的1個為3.4 cm×2.3 cm，峽部腫物較大的1個為3.4 cm×1.5 cm。心臟彩超示心包積液(微量)，肺動脈瓣、左房室瓣、右房室瓣反流(Ⅰ度)。血常規正常，甲狀腺功能示血清T3 3.25 nmol/L(參考值0.92～2.79 nmol/L)，游離T4 9.61 pmol/L(參考值11.5～23.5 pmol/L)，血清T4、游離T3、超敏TSH、抗甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體、促甲狀腺素受體抗體均在正常范圍。家族史：患者為獨女，其父母非近親結婚，均健康；其祖父無聾啞，因甲狀腺腫于34年前行右側甲狀腺部分切除術，其叔父無聾啞，于8年前因甲狀腺腫，行右側甲狀腺部分切除術；患者丈夫以及丈夫的父母、舅舅、舅母及其兒子均聾啞，但均無甲狀腺腫。耳聾基因檢測：共檢測4個基因9個位點，包括SLC26A4(PDS)基因2168 A>G、IVS7-2 A>G位點，GJB2基因35 del G、176 del 16、235 del C、299 del AT位點，GJB3基因538 C>T位點，線粒體12S rRNA基因1494 C>T、1555 A>G位點，患者各位點均為野生型，未見突變；患者丈夫GJB2基因235 del C位點出現純合子突變，患者所產女嬰雙耳雖通過聽力耳聲發射初步篩查，但GJB2基因235 del C位點出現CC雜合突變。該患者自幼耳聾、甲狀腺腫，并有家族甲狀腺腫大史，產后查CT示前庭導水管擴大，故最后診斷為PDS。該患者目前基因檢測未見異常，考慮其可能存在未檢測到的突變位點。

2 討論

PDS屬常染色體隱性遺傳病，主要表現為甲狀腺腫大和神經性耳聾，臨床罕見。迄今，國內文獻較大宗報道分別為1994年徐立人等[1]報道10例，2003年韓杰等[2]及楊洪等[3]分別報道5例，其余為個案報道。

2.1 病因及發病機制 本病的病因及發病機制至今尚未完全闡明。早在1996年，Sheffield等[4]和Coyle等[5]分別證實了PDS致病基因位于7q，1997年Everett等[6]通過定向克隆技術成功分離到該致病基因，并命名為SLC26A4基因，即PDS基因，最近Sagong等[7]也進一步證實了本病與PDS基因的相關性。PDS基因位于染色體7q22.3～7q31.1，含有21個外顯子，編碼1個含780個氨基酸的蛋白質，即pendrin(潘特林)蛋白。PDS基因變異導致潘特林蛋白功能障礙，進而引起相應病癥，目前已經報道的PDS基因的突變位點超過170個，其中絕大部分是錯義突變，隨著研究的深入，不斷有新的突變位點被發現和報道[8-10]。目前研究發現，潘特林蛋白主要在甲狀腺、內耳和腎臟表達[11]，該蛋白位于甲狀腺濾泡上皮細胞游離緣膜上，其功能為碘/氯離子轉運泵[12]，該基因缺失或變異可使碘有機化障礙，造成甲狀腺激素不足或缺失，以致甲狀腺代償性腫大。PDS常見的內耳畸形是前庭導水管擴大綜合征(EVA)，而與EVA相關的神經性耳聾基因也位于7q31，在內耳，潘特林蛋白與氯/甲酸的轉運功能有關，對維持內淋巴環境穩定有重要意義，因此PDS基因突變或缺失，導致潘特林蛋白結構和功能改變，氯離子轉運障礙[13]，引起EVA和內淋巴管內壓升高，內耳毛細胞受損和聽神經纖維萎縮，從而導致聽力下降甚至耳聾。另外，與內耳發育有關的重要基因位于8q24附近，其缺失可導致內耳發育不良和(或)耳蝸后神經通路障礙，而人類甲狀腺球蛋白(Tg)基因也位于8q24，因此，也有人認為此病的發生可能與8q24缺失有關[14]。

2.2 臨床表現

2.2.1 感音神經性耳聾 雙側感音神經性耳聾是PDS的主要臨床癥狀。耳聾輕重程度并不完全相同，絕大多數為語前聾，以前曾經稱為“先天性聾”，其實多為出生后數周或數月聽力急劇下降，1～2歲時聽力障礙明顯，常伴有語言障礙。

2.2.2 甲狀腺腫大 甲狀腺腫大小與聽力障礙程度無關。約有75%的患者有甲狀腺腫，主要是由于PDS基因缺失或變異使潘特林蛋白碘有機化功能障礙，造成甲狀腺激素合成不足，以致甲狀腺代償性腫大。甲狀腺腫大可在出生時出現，典型甲狀腺腫大多在耳聾之后發現，并逐漸發展。大多數人在十幾歲至二十幾歲發展成甲狀腺腫，初期表現彌漫性甲狀腺腫，可逐漸發展成多發結節性甲狀腺腫，但無震顫及血管雜音，20～30歲時甲狀腺腫最顯著[15]。甲狀腺腫大程度變異較大，重者甲狀腺腫壓迫氣管食管可出現呼吸、吞咽困難；若胸腔入口受壓變窄，頭頸部靜脈回流受阻，可致頸靜脈及上肢靜脈充血、腫脹。還有一種受促甲狀腺激素(TSH)調節的甲狀腺濾泡細胞碘轉運蛋白，即鈉-碘同向轉運蛋白(NIS)，其位于濾泡細胞基底膜上，從血流中攝取碘，這說明潘特林蛋白并不是惟一的游離緣膜上碘轉運蛋白[16]，這也可能是大部分患者甲狀腺功能正常或僅為輕度甲減以及部分患者無甲狀腺腫大的原因。

2.2.3 前庭導水管擴大 前庭導水管擴大是PDS征患者最常見的內耳畸形[17]。患者的顳部解剖及影像學檢查(CT或MRI)示大多數伴有前庭導水管擴大，或少數不伴有內耳發育畸形[18]，幾乎所有患者有內淋巴囊和內淋巴管擴大[19]。高分辨率CT為重要檢查方法，MRI是內耳畸形的最終診斷依據，MRI除直接顯示前庭水管擴大外，還可顯示內淋巴囊及淋巴管擴大。

2.2.4 其他 患者身高、智力及性發育均正常，不伴其他畸形。

2.3 輔助檢查

2.3.1 甲狀腺功能測定 絕大多數患者甲狀腺激素水平正常；極少數患者表現為甲狀腺激素水平降低或表現為TSH升高。

2.3.2 過氯酸鹽排泌試驗 即第一次行甲狀腺攝131I率試驗后口服過氯酸鉀10 mg/kg，1 h后再測131I攝取率，正常人無明顯下降，而本病患者下降大于10%，呈陽性反應，表明碘在甲狀腺內的有機化障礙。但需要注意的是過氯酸鹽排泌試驗對診斷PDS征并非100%敏感。

2.3.3 聽力測定及聲阻抗檢測 外耳及前庭功能正常，蝸神經缺乏反應，提示為神經性耳聾。

2.3.4 B超 甲狀腺彌漫性腫大，有的伴有結節。

2.3.5 CT 顳部巖骨薄層掃描可見內耳畸形，蝸軸缺陷并且80%前庭導水管擴大。

2.3.6 MRI 除可顯示EVA外，尚可示內淋巴囊及淋巴管擴大。

2.3.7 基因檢測 可發現PDS基因出現缺失或突變。

2.4 診斷標準 診斷標準主要有以下幾點：(1)先天性神經性耳聾伴不同程度的語言障礙，耳聾而非甲狀腺功能低下所致，體格發育及智力正常。(2)彌漫性或結節性甲狀腺腫，無震顫及血管雜音。(3)甲狀腺功能正常或降低。(4)過氯酸鹽排泌試驗>10%。(5)CT或MRI示耳蝸發育不良，前庭導水管擴大。(6)父母有近親婚配史或雖無近親結婚史但家族有2例以上相同患者。(7)7q31基因缺失或突變。其中符合(1)，(2)，(6)3點為臨床疑診，加上(3)，(4)，(5)3點中任兩點可確診本病，符合(7)1項者即可診斷。

2.5 鑒別診斷

2.5.1 假性Pendred綜合征 臨床癥狀與PDS較為相似，可有神經性聾、甲狀腺腫、甲狀腺功能低下、智商減低以及嚴重語言障礙，但不表現為以前庭水管擴大為主的內耳畸形，也無PDS基因突變及隱性遺傳特征。

2.5.2 EVA 可有感音神經性聾以及以前庭水管擴大為主的內耳畸形，并且有PDS基因突變，但無甲狀腺腫大，現在認為EVA與PDS是與SLC26A4基因有關的同一種遺傳病的兩種不同的疾病表現[20]，可用過氯酸鹽排泌試驗進行鑒別。

2.5.3 先天性甲狀腺功能低下 可伴有聽力下降，主要為中耳滲液所致，還有智能落后、生長發育緩慢、生理功能低下等，本病無PDS基因突變及遺傳特征，一般給予甲狀腺激素治療后癥狀能明顯緩解。

2.5.4 后天獲得性慢性淋巴細胞性甲狀腺炎 甲低、甲狀腺腫，甲狀腺抗體陽性，CT或MRI無內耳改變及基因改變。

2.5.5 先天性甲低 智商減低，生長發育落后，耳聾(±)，可伴有甲狀腺腫，無基因改變及內耳畸形。

2.5.6 甲狀腺激素抵抗綜合征(SRTH) 表現為甲低，甲狀腺腫，約21%合并耳聾，但T3、T4增高，一般無內耳畸形及聽覺神經傳導通路改變。

2.6 預防與治療 本病目前尚根治方法，仍以預防為主。隨著耳聾基因診斷技術的應用、新生兒聽力聯合基因篩查的實施，對該病的早期診斷、干預和治療具有重要意義。由于是隱性遺傳，若夫妻雙方都攜帶PDS基因或其他耳聾基因，其子女發病幾率為25%，因此，產前夫妻雙方耳聾基因檢測可為耳聾家庭提供科學的生育指導，有效地避免聾兒的出生[21]。

本病耳聾的治療，并無特效療法。已經形成的感音神經性聾患者，可以早期配戴助聽器以改善聽力；重度耳聾患者可植入人工耳蝸，但內耳畸形可增加手術難度和并發癥的發生[22-23]。

本病甲狀腺腫患者需終生使用甲狀腺素替代治療。甲狀腺素治療既可彌補甲狀腺激素合成不足，也可抑制因TSH過度分泌導致的甲狀腺增生肥大，甚至可使腫大的甲狀腺縮小[24]。因此口服甲狀腺素片是首選治療方法，一般從小劑量開始，40～160 mg/d，治療3～6個月，合并甲狀腺功能減退時劑量可加大，應當定期復查甲狀腺激素水平以調整劑量。PDS患者甲狀腺腫一般不宜采用手術切除治療，由于致病因素持續存在，手術后剩余甲狀腺往往再次腫大；另外，未行手術時患者甲狀腺功能可能正常，此類型的甲狀腺腫手術后更易出現甲狀腺功能低下、甲狀旁腺功能低下及其他副損傷。若甲狀腺異常腫大，出現明顯壓迫氣管、食管癥狀且對甲狀腺素治療反應不明顯時方可考慮手術，術后務必及時口服甲狀腺素替代治療，以減少復發幾率。

3 結語

本文旨在通過臨床病例報告對耳聾-甲狀腺腫綜合征加以復習，進一步加強臨床醫師對該病的認識。在日常工作中遇到甲狀腺腫患者，如存在聽力缺陷，不能僅滿足于甲狀腺腫的診斷，應考慮到存在本病的可能性，需仔細詢問病史及家族史，并作進一步檢查及診斷，防止誤診、漏診，對于家族成員疑為本征者，建議其進行基因檢測、過氯酸鹽排泌試驗及聽力評估，可幫助篩選出攜帶者。2006年中國第二次殘疾人抽樣調查結果顯示：我國聽力言語殘疾者2 780萬，占殘疾人總數的33.52%[25]，并以每年3萬聾兒的速度在增長，至少60%耳聾由遺傳因素導致[26]，因此，如有疑似該病的育齡女性患者就診，更應仔細檢查、診斷，并建議夫妻雙方行耳聾基因檢測，進而有效地避免聾兒的出生，減輕家庭及社會的負擔。

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