血糖波動對心血管疾病意義的研究進展

王錦溪，李虹偉

糖尿病患者患心血管疾病的風險及死亡的風險顯著高于非糖尿病人群。1999年，著名的DECODE研究量化了糖尿病患者的額外風險:與血糖正常人群比較，糖尿病患者的死亡風險增加2倍［1］。糖尿病患者的血糖控制對于減緩并發癥的發生至關重要。除了當前已被臨床研究反復證實的空腹血糖、餐后血糖和糖化血紅蛋白水平等靜態指標外，血糖波動作為反映代謝異常的動態指標，對于評價糖尿病患者以及非糖尿病人群的心血管疾病風險和死亡風險具有重大意義。

1 血糖波動對心血管疾病影響的臨床觀察

1.1 血糖波動對糖尿病患者心血管并發癥的影響 血糖波動是指血糖水平受飲食、藥物、激素及神經調節等多方面因素的影響處于連續變化中。在一定范圍內的血糖波動是血糖生理代謝過程中的正常現象。由于糖尿病患者自身控制血糖水平的能力較低，血糖波動常會超出血糖參考范圍。血糖波動是糖尿病患者發生心血管事件的獨立危險因素［2］，相較于持續的高血糖，餐后血糖波動的意義更為顯著。無論是1型糖尿病還是2型糖尿病患者，已有數項大規模回顧性研究和薈萃分析證實血糖波動與糖尿病患者預后存在相關性［2－6］。

UKPDS研究對新近診斷的2型糖尿病患者隨訪了10年，于1998年首次對外公布了研究成果:強化干預組和非強化干預組之間糖化血紅蛋白的差異 (0.9)和小血管終點結局風險相關，但對于大血管并發癥則未見顯著作用;患者離組10年之后，當糖化血紅蛋白的組間差異基本消失時再次評價終點結局，發現強化干預組患者發生心肌梗死的風險降低33%［3－6］。UKPDS研究結論提示在糖尿病確診的最初階段，糖化血紅蛋白的有效控制可以在降低主要血管事件風險方面明顯獲益。

DCCT研究以1型糖尿病患者為入選對象，結果顯示糖化血紅蛋白的變異程度對于1型糖尿病患者的小血管并發癥有預測價值，血糖的長期波動可能推動糖尿病腎病及視網膜病變的發展［7］。

ACCORD、ADVANCE、VADT研究皆以糖尿病病程中后期患者為入組對象［8－10］，這些終點研究均未證明嚴格控制糖化血紅蛋白可以降低糖尿病中后病程患者的心血管事件風險［5］。

以上大型研究尚存在部分局限性:首先，這些試驗采用糖化血紅蛋白作為評價血糖波動的指標，比較強化干預組和非強化干預組患者大血管和微血管的結局差異。糖化血紅蛋白是經過整合之后的綜合指標，包含著低血糖、正常血糖、空腹和餐后高血糖等一系列變化，只能部分代表血糖的急性動態變化。因而這些試驗未能充分、準確地反映短期內血糖波動的真實情況。其次，這些研究的入組對象分別處于糖尿病病程中的不同階段。

血糖波動在糖尿病心血管并發癥的發生發展中所占權重仍需更多證據支持，有待今后的臨床隨機對照試驗采用更為精確的血糖波動量化指標證實基礎研究中所示的血糖波動對于血管及內皮細胞的影響在2型糖尿病患者中是否存在。

1.2 血糖波動對糖尿病前期患者的意義 有觀察性研究通過對空腹血糖受損(IFG)、糖耐量減低 (IGT)及2型糖尿病患者和糖耐量正常人群 (NGT)血糖譜的觀察，得出如下結論:單純IGT人群血糖波動特征最接近于2型糖尿病患者的血糖波動，而單純IFG人群血糖波動特征最接近于NGT的血糖波動。較早的研究發現IGT患者與IFG患者的心血管疾病死亡風險存在差異。在研究觀察期間，IFG人群與空腹血糖正常人群的心血管疾病死亡風險并無差異，而IGT人群的心血管疾病死亡風險卻高于NGT人群 (2.2倍)。同為糖尿病前期階段，IGT與IFG人群預后的不同提示血糖波動可能是兩類人群發生心血管疾病的風險和死亡風險呈現差異的原因之一，即使低水平的血糖波動也會影響患者預后［11］。

1.3 血糖波動對正常人群的意義 2009年《Diabetes Care》雜志曾刊文對中國健康成人血糖波動的參考值給出了如下指標:24 h平均血糖參考值為119 mg/dl，血糖水平＞140 mg/dl的時間范圍為17%(4 h)，血糖水平＜70 mg/dl的時間范圍為12%(3 h)。如果血糖波動超過此范圍，就應該關注是否已存在血糖異常［12－13］。及早發現潛在的血糖異常有助于及時進行干預控制，從而有效減緩心血管疾病的主要危險因素——糖代謝異常的發生及發展。

2 低血糖與心血管并發癥

高血糖和低血糖均可導致糖尿病各種并發癥及相關事件的發生，其中低血糖對于急性心血管事件及病死率的預測作用長期被低估。低血糖與糖尿病患者的心血管疾病死亡風險關系密切。有研究證實低血糖是心血管疾病死亡的重要預測指標。低血糖通常涉及過度的血糖波動以及活躍的氧化應激反應、腎上腺素能反應、糖尿病性心肌損害、QT間期延長以及心律失常，以上因素從病理生理角度解釋了低血糖所帶來的額外增加的心血管疾病死亡風險的原因以及連續血糖監測的意義［14－16］。連續血糖監測是反映無癥狀低血糖的有效手段。

3 血糖波動對心血管疾病的作用機制

與其他代謝指標波動對心血管功能產生不利影響的機制類似，血糖波動也是通過氧化應激影響血管內皮功能繼而增加心血管事件風險的。氧化應激和內皮功能損傷長期反復作用終將誘發心血管事件。

Ceriello等［17］的研究證實:與持續高糖水平相比，血糖波動在氧化應激和內皮功能損傷方面的有害作用更為顯著。另外，有研究顯示導致重癥監護病房(ICU)病死率的主要病理生理原因除了活躍的氧化應激外，還包括神經元損傷、線粒體損傷及凝血瀑布的激活［18－20］。體外實驗顯示:血糖波動可促進細胞凋亡。大鼠實驗證實:低血糖打擊后的高血糖條件可導致神經元壞死，血糖變異還可能對內皮細胞功能造成損害。此外研究發現，與持續高糖環境培養相比，間斷暴露在高糖條件下的腎小管間質細胞顯示出更活躍的細胞生長及膠原蛋白合成，該現象提示細胞的適應機制在高糖環境刺激下啟動，而當血糖持續在高水平波動時，細胞則不能發揮出有效的適應調節作用［17，21］。

Monnier等［22］通過綜合評價血糖水平的靜態指標和動態指標，建立了一個評估糖尿病并發癥發生風險的立體模型。根據該模型的闡述，過度的糖化效應以及由空腹高血糖、餐后高血糖和血糖波動共同激活的氧化應激反應多方面同時作用最終導致糖尿病并發癥的發生。

有研究顯示2型糖尿病患者的平均血糖波動幅度 (MAGE)主要歸因于餐后及夜間血糖的波動變化。根據近年來的研究成果，有學者認為餐后血糖作為糖尿病并發癥預測指標的本質在于餐后是血糖的快速攀升過程，這一血糖的快速變化相當于血糖波動［23］。

4 血糖波動的量化評估

血糖的波動情況十分復雜，通過連續血糖監測，可用于量化評估血糖波動的動態指標有很多，如血糖標準差 (SDBG)、血糖的時間百分比、曲線下面積或頻數分布等。但被公認參考價值較高、最常被使用的是MAGE。MAGE根據連續血糖監測結果經過計算得出，被認為能夠真正反映血糖的波動程度而不是離散特征，其變化不依賴于血糖的整體水平，即相似的糖化血紅蛋白水平可以具有不同的MAGE值。

5 血糖波動的監測現狀及展望

至今尚未有前瞻性的臨床研究證實血糖波動作為糖尿病患者心血管并發癥危險因素的實際意義。連續血糖監測 (CGM)

的大范圍臨床應用推廣由于缺乏被普遍接受的參考價值而受到限制?？梢悦鞔_的是，在糖尿病患者個體化治療進程中連續血糖監測對于維持血糖穩定有舉足輕重的地位?；诂F有研究證據，加強血糖波動的評估和管理可以有效減少低血糖事件及各種心血管并發癥［24］，連續血糖監測在心血管疾病方面的臨床應用前景廣闊。

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