硫酸鋇制劑在消化道造影中的不良反應及并發癥研究進展

唐興華，李 瓊，曾婉婷，劉世喜

隨著X線成像技術的出現，科學家們從19世紀初就開始尋找各種造影劑以增強人體內部結構的顯影對比，發現口服鋇混懸劑、鉍劑、鐵劑、鉛劑及鍶劑等有助于消化道的顯影。然而，隨著對這些造影劑藥理學及毒理學的進一步研究，發現其中大部分造影劑對機體有高毒性而被棄用。與上述造影劑相比，硫酸鋇制劑刺激性小、顯影清晰、用法簡單、價格低廉，目前仍被廣泛應用。盡管硫酸鋇制劑在消化道造影中常規使用相對安全，但部分患者仍可發生輕到重度的不良反應及并發癥，甚至死亡［1－3］;而很多醫師對造影劑的不良反應及并發癥認識不足［4］。因此，本文就硫酸鋇制劑在消化道造影中的不良反應及并發癥的研究進展進行綜述，討論其發生原因及防治措施，以引起更多重視。

1 硫酸鋇的化學結構及性質

硫酸鋇的化學式為BaSO4，相對分子量為233.4，相對比重為4.5，化學性質穩定，其晶體具有很高的晶格能，因此不溶于水，理論上無毒性。硫酸鋇外觀呈白色粉末狀，顆粒直徑為0.1～5.0 μm，多數為0.5～2.0 μm，遇水可形成混懸液。純硫酸鋇混懸液容易凝聚成絮狀，不利于消化道顯影。鋇 (Ba)是重金屬元素，屬于堿土金屬，具有高毒性，原子量很高，為56，因此相對于機體的軟組織而言，其更不容易透過X射線。硫酸鋇顆粒在黏膜完整的腸道中不被吸收。雖然鋇離子有毒，但混懸劑中只有極少量的鋇離子被腸道吸收，因而目前普遍認為其對機體的危害沒有實際意義。

2 硫酸鋇制劑的性能

硫酸鋇造影劑通常是加入了添加劑的制劑，包括口服劑和灌腸劑，劑型包括片劑、粉劑、糊劑及混懸劑。由于消化道不同部位的黏膜組織不同，為達到最理想的造影效果，對硫酸鋇制劑的穩定性、密度、黏滯度及所含化學成分 (主要指添加劑)的要求也有所不同。在一定條件下，硫酸鋇顆粒越小，其懸浮穩定性越好;但由于懸浮穩定性還受液體中顆粒密度的影響，當硫酸鋇顆粒密度達到一定程度后，越小的顆粒表面接觸點越多，反而容易結塊。硫酸鋇顆粒濃度直接影響懸浮液的黏滯度，而黏滯度又決定了懸浮液流經管腔的速率和在黏膜涂層形成的厚度。臨床上應根據造影部位的需要，制成不同濃度的硫酸鋇混懸液［5］。為增強硫酸鋇混懸液的造影效果，并改善口感、延長保質期等，目前至少有90種添加劑用于硫酸鋇造影劑中［6］，包括促懸浮劑、穩定劑、乳化劑、防腐劑、抗菌藥等。由于產權的原因，生產商通常會將硫酸鋇制劑中部分添加劑的類型和比例保密。盡管大多數添加劑是無害的，但某些成分可能會對機體造成影響，包括引起機體過敏反應、消化道出血 (如抗絮凝劑枸櫞酸鈉)等。

3 硫酸鋇制劑的不良反應及并發癥

硫酸鋇制劑消化道造影的不良反應和并發癥發生率低，多數患者癥狀輕微并有自限性，如輕度便秘、腹瀉、腹痛等，無需處理，數日后會自行緩解。但對于下列并發癥，應給予足夠的重視。

3.1 過敏樣反應 過敏樣反應是由機體對外源性物質引起的嚴重的、可危及生命的不良反應，包括廣義的和狹義的兩種概念。廣義者包括IgE介導的或非IgE介導的過敏性休克、無過敏原參與而臨床表現類似過敏性休克的反應;狹義者僅指無過敏原參與的反應類型。硫酸鋇制劑引起的過敏樣反應發生率很低，約為1∶250萬，在特應性個體如變應性皮炎、變應性鼻炎、哮喘等患者發生概率可能增加，有造影劑過敏史者風險更高。目前過敏樣反應的確切發生機制還不清楚。肥大細胞、嗜堿粒細胞、嗜酸粒細胞、巨噬細胞及包括組胺、5－羥色胺、血小板活化因子、白介素、補體等在內的生物活性介質在過敏樣反應的發生中有重要作用［7－8］，可導致下列任何一種過敏樣高反應性癥狀:皮膚水腫、蕁麻疹、發熱或燒灼感以及呼吸困難，更嚴重者可出現喉部及其他部位黏膜水腫、血壓驟降、毛細血管擴張且通透性增高、心肌缺血、心律失常、支氣管痙攣甚至器官功能衰竭而死亡［9］。過敏樣反應可由鋇或其制劑中的添加劑引起，也可由硫酸鋇制劑給藥時使用到的一些材料，如乳膠管、球囊、手套、直腸潤滑劑等引起。

3.2 硫酸鋇中毒 硫酸鋇是性質穩定且不溶于水的化合物，在正常的消化道不被吸收，也不被機體代謝。盡管如此，懸浮液中一些極細的硫酸鋇顆粒 (如粒徑0.1 μm)可以游離出鋇離子，這些游離的重金屬離子可溶于水，且可經消化道吸收。有研究顯示，在消化道硫酸鋇制劑造影檢查4 h及8 h后在被檢者血漿和尿液中均可檢測到有統計學差異的鋇含量［10］;這些鋇大部分在幾天內經尿液和糞便排出，殘留的鋇沉積在骨骼和結締組織中。低劑量的鋇對人體的短期影響包括引起呼吸困難、血壓升高、心臟和神經性疾病、腦炎及引流至重要器官［11］。當患者存在腸梗阻時，腸道環境改變、黏膜屏障受損，滯留于消化道中的鋇離子可被大量吸收，引起急性中毒，甚至死亡［12］;但鋇在人體中長期存在對健康的影響目前尚不明確。

3.3 硫酸鋇肉芽 消化道硫酸鋇肉芽是比較罕見的并發癥，其發生率目前尚不清楚，結直腸硫酸鋇肉芽的報道較多，亦有報道發生于上消化道者［13］。硫酸鋇肉芽的發生機制與黏膜組織的完整性有關［14］，消化道黏膜組織的完整性可因潛在感染或已有病變而受損，也可在腸道造影給予硫酸鋇制劑的過程中因操作過于用力甚至粗暴而造成醫源性損傷。硫酸鋇顆?？山洆p傷處沉積至消化道管壁，停留于黏膜和黏膜下組織，進而形成肉芽組織。根據沉積的硫酸鋇制劑量的不同，肉芽病變可在2個月內完全愈合而不被發現，也可能引起一些非特異性癥狀，如吞咽梗阻、腹痛、便血、貧血、消瘦等，需注意與消化道腫瘤相鑒別［13－14］;這些病變可能進一步發展為瘺管、結節或潰瘍等，需及時處理。

3.4 硫酸鋇糞石嵌頓 結腸的主要功能是吸收水分，因此消化道造影后殘留于結腸中的硫酸鋇混懸液因水分被吸收而形成堅硬的硫酸鋇糞石，進而造成嵌頓，是下消化道造影的罕見并發癥，但在上消化道幾乎不發生，多發生于老年患者及慢性或藥物性便秘患者［15］。硫酸鋇糞石可在數月甚至數年內都不產生任何癥狀，也可在數日至數月內引起腸梗阻甚至腸穿孔［16－18］。消化道造影數周至數月后發生硫酸鋇糞石嵌頓者，因其癥狀無特異性而容易被誤診為胃炎、腸激惹、闌尾炎或腸梗阻［19－20］。由于這種情況多發生于老年患者，尤其是伴便秘者，患者可能因記憶力下降而忘記數周或數月前的腸道造影(尤其是鋇餐檢查)史［20］，需臨床醫師反復仔細詢問患者病史，以免誤診。

3.5 硫酸鋇制劑漏出 硫酸鋇制劑漏出至漿膜腔是很罕見但可危及患者生命的并發癥，多發生于下消化道造影，在老年患者中病死率高達75%［21］。硫酸鋇制劑造影檢查造成的醫源性結腸穿孔發生率低于0.05%，造影后再行診斷性內鏡檢查，結腸穿孔發生率上升至1%，若內鏡檢查伴治療性操作，則穿孔發生率進一步增加［21］。長期接受皮質激素治療、消化道本身有病變、管腔彈性下降患者消化道硫酸鋇制劑造影檢查并發穿孔的風險也增加。硫酸鋇制劑經腸腔裂傷部漏至腹腔或停留于腸腔外軟組織中，而整個造影檢查過程中不易發現這些漏出，部分患者可以在數月甚至數年內沒有任何癥狀，因此，及時的補救措施也可能被延誤。漏出的硫酸鋇制劑越多，并發癥的嚴重程度越重。如果糞便中的細菌隨硫酸鋇制劑一起漏出，則患者可發生感染而危及生命。硫酸鋇制劑也可經食管穿孔漏至縱隔，或經瘺管進入胸膜腔［22］。因此，懷疑食管穿孔者不能選用硫酸鋇制劑造影。漏出的硫酸鋇制劑不能被機體吸收，吞噬系統吞噬過程極其緩慢，必須通過外科手術進行清除［23］。由于硫酸鋇制劑漏出而未能及時診斷或處理造成的并發癥更為常見，主要包括由于嚴重的漿膜腔粘連而造成的腸梗阻、瘺管形成、膿腫或硫酸鋇肉芽等［24］。

3.6 硫酸鋇制劑漏入靜脈 硫酸鋇制劑漏入靜脈進入全身循環雖然很罕見，但卻是嚴重的并發癥，病死率約為55%，60歲以上患者病死率更高［21］。造成硫酸鋇制劑漏入靜脈的原因有:操作不當 (如導管頭的位置放置不當或腸腔內壓力過高)、患者有腸梗阻、腸壁變薄、彈性變差、炎癥性腸病等疾?。?2］。硫酸鋇制劑從不同部位漏入靜脈可造成不同區域的鋇栓塞，如從高位直腸和結腸漏入靜脈可造成門脈系統栓塞，低位直腸和陰道漏入靜脈可經髂內靜脈回流引起肺栓塞。門脈系統栓塞的病死率 (25%)較硫酸鋇制劑進入全身循環引起栓塞者 (60%)要低得多［25］。

3.7 其他并發癥 包括誤吸、高血容量、細菌污染、藥物干擾及診斷干擾。硫酸鋇制劑誤吸多發生于嬰幼兒、老年患者、鎮靜患者、虛弱患者、食管梗阻患者、呼吸障礙患者、眩暈患者、意識障礙患者及運動神經元功能障礙患者［21，26］。硫酸鋇制劑刺激性小，少量誤吸通常幾天內就可被清除，大量誤吸則會影響肺功能，引起急性肺炎甚至死亡［21，27－28］。硫酸鋇制劑在肺的長期停留會干擾胸部的影像學檢查，還可引起肺纖維化、肺間質組織中結節性肉芽腫形成等。高血容量是由于下消化道硫酸鋇制劑造影過程中結腸吸收過多水分所致，短時間內血容量大量增加可引起肺水腫、休克甚至死亡。細菌污染是由于在儲存、準備和使用造影劑時未使用滅菌水及無菌器具所致。藥物干擾發生于患者在行硫酸鋇制劑造影檢查并同時口服某些藥物時，硫酸鋇混懸液是不穩定的吸附復合物，可在不共價結合的條件下吸附其他物質，如含鎂和鉀成分的藥物等。診斷干擾主要發生在硫酸鋇制劑停留于消化道或其他軟組織時，殘留的硫酸鋇制劑可以降低CT成像、核素掃描的質量。

硫酸鋇制劑長期沉積于體內是否可導致腫瘤尚不清楚，有1例無煙酒嗜好的老年男性誤吸硫酸鋇制劑后反復發生肺炎，4年后因肺癌死亡的報道［29］，但其肺癌與肺部硫酸鋇制劑沉積的關系尚需進一步研究。

4 預防及處理

臨床上實施硫酸鋇制劑造影檢查前應根據患者的年齡、一般情況、合并疾病、合并用藥情況等進行綜合評估，對特應性個體行造影檢查時應謹慎，有造影劑過敏史的患者應盡量避免使用造影劑，如必須行造影檢查，可提前0.5 h使用抗過敏藥物。針對伴有吞咽障礙而需行消化道硫酸鋇制劑造影檢查的患者，醫師要進行詳細指導，使其良好配合［30］。造影檢查過程中一旦發現患者出現異常反應，應迅速評估患者的生命體征并持續或動態監測，同時結合其他重要癥狀和體征判斷不良反應的類型并迅速采取正確有效的治療措施。急救藥品和設備隨時備好并置于造影檢查室內，確保在緊急情況下可立即取用。凡行硫酸鋇制劑消化道造影檢查者，尤其是老年及便秘患者，檢查結束后均應給予緩瀉劑以促使硫酸鋇制劑排空，避免形成硫酸鋇糞石而引起嵌頓或梗阻。對于長期服用糖皮質激素者，行硫酸鋇制劑消化道造影檢查時應謹慎，為避免損傷腸黏膜甚至造成腸穿孔，操作者應熟悉腸道生理彎曲，輕柔操作，注入鋇、氣的速度宜緩慢，控制注入量及腸腔擴張程度［21］。硫酸鋇制劑漏入腹腔必須行急診手術予以清除。對于高度懷疑食管有異物梗阻的兒童患者，應將硫酸鋇制劑消化道造影檢查視為禁忌［21］，以免引起硫酸鋇制劑誤吸，必要時采用水溶性造影劑代替硫酸鋇制劑;若發現硫酸鋇制劑誤吸則應盡快行體位引流，早期行支氣管鏡下吸引以清除誤吸的硫酸鋇制劑有利于緩解低氧血癥［28］;對硫酸鋇制劑誤吸導致的肺炎應預防性使用抗菌藥物［31］。

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