非類固醇類抗炎藥的心血管安全性

何 勤 (濟南軍區青島第二療養院干部一科，山東 青島 266071)

環氧合酶(COX)有兩種同功異構體，COX-1和COX-2。COX-1出現在胃腸壁、腎臟和血小板，對維持機體內穩定發揮重要作用，具有保持該組織正常生理功能的作用，如維持胃血流量及胃黏膜正常分泌，保護胃黏膜不受損害等作用。保持腎血流量，水電解質平衡以及血管的穩定性等。由COX-1催化而產生的血栓素A2(TXA2)能使血小板聚集，在出血時可促進血液凝集，有利于止血。COX-2是引起炎癥反應的關鍵酶之一。非類固醇類抗炎藥(NSAID)作為常用解熱鎮痛抗炎藥物，主要通過抑制合前列腺素合成所需的COX來發揮療效。NSAID共同的不良反應是對消化系統的影響，尤其是比較嚴重的反應，如消化性潰瘍。一種較理想的NSAID應選擇性抑制COX-2，而對COX-1的抑制作用極弱〔1〕。

1 NSAID對心血管的危險性一直是爭論的熱點

迄今為止，仍無證據證實任何一種NSAID對心血管是安全的。根據COX-2選擇性抑制劑較傳統NSAID的胃腸道不良反應明顯減少，但仍可能會升高心血管疾病發生率，羅非昔布也因此撤市。證據表明:心血管病高危患者應避免服用較大劑量COX-2抑制劑和雙氯芬酸，由于布洛芬會削弱阿司匹林抗血小板作用，須謹慎使用。2006年9月FDA提出警告:布洛芬可能降低小劑量阿司匹林(81 mg/d)的抗血小板作用，減弱其在心臟保護和預防腦卒中方面的作用。該警告還明確指出，對于高危人群，醫生應給予對小劑量阿司匹林抗血小板效應沒有影響的鎮痛藥。隨后，英國藥品和健康產品管理局又于同年10月發布信息:大劑量和長期使用非選擇性NSAID(nsNSAID)可能與動脈血栓事件(如心臟病、腦卒中)風險的小幅升高有關。有研究證實:萘普生本身有心臟毒性，加劇阿霉素介導的心肌毒性，消除曲美他嗪(TMZ)的潛在作用。因可加重心血管病患者病情，故對心功能有問題者應謹慎應用〔2〕。但也有相反結論，認為萘普生具有最佳的心血管安全性〔3〕。

2 選擇性COX-2抑制劑與非選擇性NSAID在心血管安全性方面孰優孰劣

近年來陸續發布的研究結果顯示，選擇性COX-2抑制劑塞來昔布與nsNSAID相比，在心血管安全性方面相似或表現更優秀，甚至比部分非選擇性NSAID更好，這些結論正獲得越來越多研究結果的支持。2006年JAMA的薈萃分析納入了針對nsNSAID和選擇性COX-2抑制劑的23項研究，對塞來昔布、羅非昔布、萘普生、布洛芬、美洛昔康、吲哚美辛、雙氯芬酸的心血管安全性進行了分析。結果表明，塞來昔布與羅非昔布相比，羅非昔布心血管事件危險顯著增加并且與劑量有關，當劑量≤25 mg/d時，相對危險性為 1.33(95%CI，1.00～1.79)，超過25 mg/d時為2.19(95%CI，1.64～2.91)。與未用藥組相比，塞來昔布并不增加心血管事件危險，相對危險性為1.06(95%CI，0.91～1.23)。而部分nsNSAID(如美洛昔康、吲哚美辛、雙氯芬酸)與未用藥組相比，心血管事件風險均增加或顯著增加，這也表明塞來昔布與nsNSAID相比，心血管安全性相似，甚至更優〔4〕。

2007年有薈萃分析〔5〕采用抗血小板試驗者協作組(APTC)定義的非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中和心源性死亡為終點，分析了接受塞來昔布、安慰劑或nsNSAID治療患者的心血管事件發生率。納入了39項骨性關節炎(OA)、類風濕關節炎(RA)、強直性脊柱炎、腰背痛和阿爾茨海默病研究中的41 077例患者，其中塞來昔布組23 030例(劑量200～800 mg/d)，安慰劑或nsNSAID組18 047例 。研究者指出，在長達1年的治療期間，塞來昔布與安慰劑相比，不會增加心血管事件發生風險;nsNSAID相比，心血管事件發生風險相似。該項薈萃分析得出的結果是對塞來昔布心血管安全性的再次肯定，也支持了2006發表的另外一項薈萃分析結論〔4〕。日本研究也證實:塞來昔布的嚴重心血管事件的發生率為0.1%(2 398例中)與nsNSAID布落芬0.3%(P=0.340 4)相比，心血管事件發生風險相似〔6〕。

但是，也有不同結論。最新網絡薈萃分析〔3〕了31項大規模隨機對照臨床試驗(RCT)、116 429萬例患者在7種NSAID，結果表明，萘普生、布落芬、雙氯芬酸、塞來昔布、依托昔布、羅非昔布、蘆米考昔幾乎均增加心血管風險(心肌梗死、腦卒中、心血管死亡)，但萘普生心血管危害似乎最小。對心血管系統影響最小，柰普生為最佳的心血管安全性。最近美國一項老年人使用nsNSAID、選擇性COX-2抑制劑與阿片類治療老年性關節炎的安全性研究顯示，與nsNSAID相比，選擇性COX-2抑制劑與阿片類雖均能降低胃腸道出血風險，但是均增加心血管事件風險〔7〕。

3 NSAID與心肌梗死危險性研究

研究發現:無論以前是否患過心肌梗死，應用羅非昔布者，均增加心肌梗死的危險性。有過心肌梗死病史的患者，危險性為為1.59 vs 1.23。應用塞來昔布者，危險性的增加僅見于以前患心肌梗死者(1.40 vs 1.03)。因受到應用其他NSAID、藥物劑量反應或阿司匹林相互作用的影響，仍需大量的隨機試驗全面評估塞來昔布和傳統NSAID在這些高危人群中的心血管危險性〔8〕。

另有網絡病歷對照研究，486 378例至少用一種NSAID，其中3 643例患急性心肌梗死，對照組13 918例，在年齡、性別、入選年限等其他方面均一致。評估應用選擇性COX-2抑制劑和nsNSAID的心血管危險性。結果發現，經常用依托昔布(Etoricoxib)者與不用NSAIDs者相比，在此期間患急性心肌梗死的危險性為2.09倍(95%CI，1.10～3.97)。常用羅非昔布者 Rate ratios(RRs)=1.29(95%CI，1.02 ～1.63)，塞來昔布為RR=1.56(95%CI，1.22 ～2.00)，雙氯芬酸 RR=1.37(95%CI，1.17～1.59)也明顯增加 急性心肌梗死的危險性。常用伐地考昔(valdecoxib)，RR 為 4.60.(95%CI，0.61 ～34.51)。該研究證實，急性心肌梗死危險性增加是COX-2抑制劑應用的結果，危險性的增加有劑量依賴性，但是需進一步的數據去證實這個研究結果〔9〕。

4 NSAID的心血管危險性的基礎研究

4.1 基因多態性與NSAID心血管危險性的關系 有研究分析僅暴露于昔布類的患者與未暴露的對照組，發現基因與藥物相互作用可通過前列腺素合成或炎癥通路減輕心血管危險性。NSAID暴露與6個基因中的9個單核苷酸多態性顯著相關。5個單核苷酸多態性與4個位置有關:前列腺素內過氧化物酶1(PTGS1)的4個位點、9染色體的p21.3、C反應蛋白(成人片)和klotho基因(KL)有關。PTGS1上兩個獨立SNPs在隱性模式下，也得出了相同的結論，NSAID暴露相關性比值分別為為6.94(95%CI 1.35～35.65，P=0.016)和7.11(95%CI 1.38～36.74，P=0.033)。SNP在CRP基因上(rs1205)附加比值為1.64(95%CI，1.18 ～2.27，P=0.003)。總之，這些發現提示基因的多變性可能與應用NSAID者的急性冠脈綜合征有關。前列腺素內過氧化物酶1(PTGS1)和CRP基因多態性似乎提示基因與藥物相互影響同NSAID相關的急性冠脈危險性有一定關系，但是這些發現需要更大的同類實驗證實〔10〕。

4.2 一氧化氮(NO)缺乏促進COX抑制劑的血管副作用 由于關節炎患者已經降低了NO的生物利用度，現評估了NSAID類藥物在鼠類血管骨和血小板活動方面的體內效應是存在還是缺乏。結果發現，只有在NO活性受到抑制后，COX-2-抑制劑塞來昔布的急性高血壓和血栓形成活動才開始。非選擇性的NSAID消炎痛當NO缺乏時，具有使高血壓進一步增高的作用，但是也具有抗血栓作用。血管收縮需要同時抑制NOS和COX-2，需要足夠外來NO去消除它們。這些數據表明，NO抑制NSAID的血管副作用，提示有血管功能損害的患者，當NO的生物利用度下降時危險性最大〔11〕。

5 NSAID的不良心血管事件風險預測

德國Fridrich-Alexander大學藥理學和毒理學實驗室的Kay Brune等的研究，納入了433例接受抗炎治療的骨關節炎患者，抗炎藥物包括傳統NSAID、選擇性COX-2抑制劑(昔布類)和糖皮質激素。不良心血管事件主要包括心肌梗死、腦卒中、高血壓(新發或惡化)和充血性心力衰竭等。在200 d隨訪期間，與NT-proBNP＜100 ng/L的患者相比，NT-proBNP≥100 ng/L患者的不良心血管事件風險升高1.95倍(P＜0.05)。昔布類抗炎藥服用者中，NT-proBNP＜100 ng/L者不良心血管事件的發生率為9%，而NT-proBNP≥100 ng/L者不良心血管事件的發生率升至41%。NT-proBNP＜100 g/L對抗炎藥服用者不良心血管事件風險的陰性預測值(NPV)為85.5%，以對昔布類藥物的預測價值最高(NPV為90.9%)。初步研究顯示，N末端B型鈉尿肽(NT-proBNP)能夠預測服用NSAID者的不良心血管事件風險，以NT-proBNP＜100 ng/L者的心血管安全性最好。該研究提示，NT-proBNP可能使臨床醫生簡便、快捷地實現對NSAID服用者不良心血管事件的危險分層，并通過篩查NT-proBNP來了解NSAID服用者的心血管風險〔12〕。

1 陳新謙，金有豫，湯 光，等.新編藥物學〔M〕.第15版.北京:人民衛生出版社，2003:179-80.

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