尿酸與脂肪細(xì)胞的關(guān)系研究進(jìn)展

謝 華，孫建琴

尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，人類因缺乏尿素酶，尿酸水平比較高，這被認(rèn)為是生物進(jìn)化的結(jié)果[1]。尿酸是體內(nèi)強(qiáng)的抗氧化劑，較之維生素C要強(qiáng)大幾倍。但是近十幾年的研究提示升高的血尿酸水平是各種慢性疾病的危險(xiǎn)因素，包括高血壓、心血管疾病、腎臟疾病，并與代謝綜合征中的各個組分均有關(guān)，其中肥胖特別是腹型肥胖與高尿酸血癥關(guān)系密切[2-3]。高尿酸血癥被認(rèn)為是肥胖和高胰島素血癥的獨(dú)立預(yù)測因子，而肥胖時脂肪細(xì)胞中的氧化應(yīng)激與慢性炎癥引起的脂肪因子和炎性因子不平衡則是肥胖相關(guān)胰島素抵抗和心血管疾病發(fā)展的主要機(jī)制[4-5]。鑒于高尿酸血癥和肥胖時體內(nèi)代謝之間的相互影響，本文就尿酸與脂肪細(xì)胞之間的關(guān)系進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步研究肥胖合并高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制提供思路。

1　尿酸的代謝和生理功能

尿酸是人體內(nèi)細(xì)胞分解的核酸和食物嘌呤代謝的終產(chǎn)物，其中食物嘌呤僅占尿酸生成的1/3。尿酸是一種無色無味的弱有機(jī)酸。pH值為5.0～6.0,在水中溶解度較低，不超過15 mg/dl。黃嘌呤氧化酶是尿酸生成的關(guān)鍵酶。每日產(chǎn)生的尿酸大部分經(jīng)腎臟隨尿液排出體外，其余經(jīng)肝膽排入腸腔后被細(xì)菌分解為氨隨糞便排出[6]。以往認(rèn)為尿酸在人體內(nèi)沒有任何的生理功能，但近年研究表明尿酸并不是一種沒有功能的代謝產(chǎn)物，而是人體抗氧化體系的主要組成部分。尿酸是很強(qiáng)的抗氧化劑，可與超氧陰離子、過氧化氫、羥基離子反應(yīng)，特別是過氧亞硝酸鹽陰離子結(jié)合，清除細(xì)胞內(nèi)的自由基，從而減輕細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷[7]。

2　肥胖合并高尿酸血癥的流行現(xiàn)況

目前現(xiàn)有的資料均顯示高尿酸與肥胖密切相關(guān)，正常尿酸水平人群中超重者占20.8%，肥胖者占15.2%，而高尿酸血癥人群則分別為40.1% 和31.3%。在體質(zhì)指數(shù)(BMI)<25.0 kg/m2的人群中高尿酸血癥的患病率為17.8%,而BMI ≥25.0 kg/m2的人群為37.1%，后者為前者的2倍以上[8]。對健康體檢人群的研究也顯示，無論男女高尿酸血癥人群的肥胖發(fā)生率均較正常尿酸人群要高，同時尿酸和肥胖之間呈顯著正相關(guān)[9]。越來越多研究還提示，肥胖中的腹型肥胖與尿酸的關(guān)系更為密切。在對699例糖尿病患者腹部脂肪與尿酸水平關(guān)系的研究中顯示，腹部脂肪面積與尿酸水平呈正相關(guān)，而皮下脂肪面積則與糖尿病患者尿酸不相關(guān)[10]。Matsuura等[11]報(bào)道腹型肥胖患者的尿酸排泄較皮下脂肪肥胖者要高，因此認(rèn)為腹部脂肪聚集與尿酸升高有關(guān)。另有報(bào)道痛風(fēng)患者腹部脂肪面積較健康人大，同時尿酸高排出的痛風(fēng)患者腹部脂肪面積較低排出的患者要大[12]。

3　尿酸對脂肪細(xì)胞的作用

許多學(xué)者認(rèn)為高尿酸血癥是繼發(fā)于肥胖和高胰島素血癥的現(xiàn)象，這是因?yàn)橐葝u素抵抗、肥胖時的代謝改變影響了尿酸的正常代謝。但是有時在高胰島素血癥之前就存在高尿酸血癥多年，這就很難把尿酸升高歸結(jié)于胰島素的作用。近年果糖可以誘導(dǎo)大鼠尿酸水平升高的試驗(yàn)表明，尿酸可能不僅是肥胖等慢性病的繼發(fā)結(jié)果[13]。已有研究認(rèn)為，尿酸可獨(dú)立于肥胖和高胰島素血癥來預(yù)測代謝綜合征[14]，這促使我們重新思考尿酸的作用。

2005年就有體外實(shí)驗(yàn)表明，尿酸可以直接導(dǎo)致血管平滑肌增殖，并通過血管內(nèi)皮細(xì)胞上的URAT1進(jìn)入細(xì)胞，激活核因子-κB(NF-κB)炎癥信號途徑，刺激炎性相關(guān)因子〔環(huán)氧化酶-2(COX-2)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)〕釋放從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞中細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達(dá)增加[15]，該研究顯示了尿酸對血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的新機(jī)制。而該作者最新的研究則顯示，尿酸還可以直接作用于脂肪細(xì)胞引起脂肪細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。將尿酸與3T3L-1前脂肪細(xì)胞培養(yǎng)后，尿酸可增加脂肪組織中MCP-1表達(dá)，同時脂肪細(xì)胞因子脂聯(lián)素產(chǎn)生則明顯減少。不僅在體外，在體內(nèi)即高尿酸血癥的代謝綜合征小鼠中也可觀察到脂肪組織中MCP-1表達(dá)增加和脂聯(lián)素減少,給予別嘌呤醇降低小鼠尿酸水平可減輕脂肪組織中MCP-1表達(dá)，并減輕尿酸引起的脂肪細(xì)胞中巨噬細(xì)胞浸潤和腫瘤壞死因子- a(TNF-a)升高[16]。URAT1是尿酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)體，其不僅在腎小管和血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，在脂肪細(xì)胞中也有表達(dá)。可能因?yàn)橹炯?xì)胞中表達(dá)UART1,尿酸能進(jìn)入脂肪細(xì)胞內(nèi)引起炎癥反應(yīng)。另外給予過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)激動劑羅格列酮則可減輕尿酸所致脂肪細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，提示尿酸在脂肪細(xì)胞中的促炎癥反應(yīng)還涉及PPAR-γ信號途徑[17]。

雖然尿酸為抗氧化劑，但有研究認(rèn)為，在肥胖狀態(tài)下，尿酸則變?yōu)榇傺趸瘎⒅苯訁⑴c了脂肪細(xì)胞的增殖和ROS產(chǎn)生。Sautin等[18]研究顯示，小鼠脂肪細(xì)胞的分化與ROS產(chǎn)生及尿酸攝取有關(guān)，溶解的尿酸刺激成熟脂肪細(xì)胞中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)氧化酶活性增加及ROS產(chǎn)生。由尿酸刺激脂肪細(xì)胞中NADPH氧化酶依賴的ROS產(chǎn)生可導(dǎo)致MAP激酶p38和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)的磷酸化，一氧化氮生物活性的下降，蛋白亞硝基化和脂肪氧化，過氧化物清除劑和NADPH氧化酶抑制劑可部分阻止這一反應(yīng)。前述的尿酸刺激脂肪細(xì)胞中MCP-1的反應(yīng)也是通過該途徑。脂肪細(xì)胞中的氧化應(yīng)激是肥胖和胰島素抵抗的主要原因，并且參與了心血管疾病的發(fā)生，因此脂肪細(xì)胞中高尿酸血癥誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激在肥胖發(fā)生發(fā)展中可能有著一定的作用。

4　脂肪細(xì)胞對尿酸的作用

脂肪細(xì)胞不僅儲存能量，而且是人體最大的內(nèi)分泌器官。脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子在能量代謝、肥胖發(fā)生中有著重要的作用。瘦素(leptin)、脂聯(lián)素(adiponection)、抵抗素(resistin)、內(nèi)臟脂肪素(visfatin)、炎性因子等與代謝性疾病相關(guān)的脂肪內(nèi)分泌激素均影響尿酸的代謝。研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖患者中，除脂聯(lián)素水平下降外，其他脂肪因子的水平均較正常人升高。最新的專家共識提出：腹型肥胖是高尿酸血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而脂肪因子在其中起了重要作用[19]。

4.1瘦素瘦素是體內(nèi)的肥胖基因，在肥胖人群中瘦素的表達(dá)顯著升高。在高尿酸人群中，瘦素的水平也與尿酸呈正相關(guān)，提示瘦素可能影響尿酸的代謝。瘦素會降低腎臟對尿酸的清除能力，而尿酸也會影響腎臟對瘦素的清除并增加瘦素基因的表達(dá)。瘦素對尿酸的作用還可通過高胰島素血癥和胰島素抵抗所實(shí)現(xiàn)：瘦素血癥促使胰島素抵抗發(fā)生，而胰島素抵抗時，由于糖代謝紊亂導(dǎo)致體內(nèi)嘌呤生成增加，從而使得尿酸生成增加。另外胰島素抵抗時，腎小管腎近曲小管的Na+/H+泵的活性亢進(jìn)，鈉離子重吸收增加，從而導(dǎo)致對尿酸的重吸收增加[20]。

4.2脂聯(lián)素脂聯(lián)素被認(rèn)為是細(xì)胞胰島素的增敏劑，肥胖患者存在胰島素抵抗且其脂聯(lián)素水平較正常者低。尿酸與脂聯(lián)素關(guān)系比較明確，在校正年齡、吸煙、飲酒、BMI、血壓、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、血脂后，脂聯(lián)素水平與血尿酸呈負(fù)相關(guān)[21]。另外當(dāng)脂聯(lián)素分泌受到抑制后，血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮生成減少，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，加重胰島素抵抗，進(jìn)一步引起尿酸水平升高。

4.3抵抗素抵抗素也是在腹部脂肪中高表達(dá)，其生物學(xué)效應(yīng)為胰島素抵抗的作用。有研究顯示其通過加重組織胰島素抵抗引起血尿酸水平升高。但是另有研究發(fā)現(xiàn)正常體質(zhì)量患者的抵抗素與血尿酸相關(guān)，但與超重和肥胖患者無關(guān)[22]。而在對心肌梗死患者的小樣本研究中認(rèn)為抵抗素與尿酸無關(guān)[23]。與內(nèi)脂素一樣，目前還沒有足夠證據(jù)表明抵抗素參與了高尿酸血癥的形成。

4.4內(nèi)脂素內(nèi)脂素是主要由內(nèi)臟脂肪分泌的脂肪細(xì)胞因子，與腹型肥胖密切相關(guān)，但是其與血尿酸關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。有學(xué)者認(rèn)為內(nèi)脂素促進(jìn)內(nèi)臟脂肪堆積，并且具有模擬胰島素功能，因而促進(jìn)尿酸水平升高。但是Chen等[24]就內(nèi)脂素與代謝綜合征的各組分研究顯示，內(nèi)脂素僅與體質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)，并未發(fā)現(xiàn)其與尿酸水平之間的關(guān)系。目前內(nèi)脂素與尿酸的研究較少，因此需要更多的研究確立兩者的關(guān)系。

4.5炎性因子增大的脂肪細(xì)胞，尤其是腹部脂肪細(xì)胞具有強(qiáng)大的分泌各種炎性因子的能力。炎性因子通過加速炎性細(xì)胞和血管細(xì)胞凋亡和壞死，促使合成尿酸所需的原料增加，從而導(dǎo)致尿酸水平升高。炎性因子還可激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致黃嘌呤氧化酶生成增加，引起血尿酸水平升高。另外這些炎性因子通過影響胰島素對葡萄糖以及脂肪的代謝作用引起胰島素抵抗，最終導(dǎo)致尿酸的生成和腎小管對尿酸的重吸收增加[17]。流行病學(xué)也證實(shí)，伴有高水平C反應(yīng)蛋白(CRP)的兒童更易發(fā)生高尿酸血癥，血尿酸水平隨著CRP水平增加而升高[25]。而在糖尿病患者中，尿酸水平與CRP呈負(fù)相關(guān)[26]。

5　小結(jié)

越來越多的研究表明，尿酸不僅是作為嘌呤代謝產(chǎn)物，在某種程度上其有類似細(xì)胞因子的促進(jìn)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的作用，因而也可能作為肥胖等慢性病的始動因子之一。隨著肥胖和高尿酸血癥發(fā)生率的提高，肥胖合并高尿酸血癥的人群也在不斷增加，這給慢性疾病防治帶來了新的挑戰(zhàn)。今后可以針對尿酸與脂肪細(xì)胞之間的關(guān)系做深入研究，為防治這類疾病提供新途徑。

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