依達拉奉聯合rt－PA超時間窗靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效

李 欣 李 雯 劉凌云 (上海市楊浦區中心醫院神經內科，上海 200090)

重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)超早期(3 h內)靜脈溶栓治療腦梗死，能夠改善患者神經功能缺損癥狀〔1，2〕。2008年歐洲協作性急性腦卒中研究(ECASSⅢ)將溶栓時間窗擴展至4.5 h內，從而使更多腦梗死患者從中獲益〔3〕。在影像學指導下，進一步擴大時間窗行靜脈溶栓治療具有一定的安全性和有效性。本研究在多模式磁共振成像PWI/DWI不匹配指導下，將時間窗規定在4.5～9 h，觀察依達拉奉聯合rt-PA超時間窗靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效。

1 對象與方法

1.1 對象 全部入選病例為2007年7月至2011年12月在本院神經內科住院的急性腦梗死患者，均符合1995年第四屆全國腦血管病會議修訂的《各類腦血管疾病診斷要點》標準，并經頭顱CT或MRI檢查確診。共入選24例患者，其中依達拉奉+溶栓組13例，單純溶栓組11例，平均年齡(63.2±12.6)歲，兩組男女性別構成比、年齡及入院時美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分比較，差異均無統計學意義。

1.2 方法

1.2.1 入選及排除標準

1.2.1.1 入選標準 (1)年齡35～75歲;(2)發病在4.5～9 h內;(3)頭顱CT檢查無顱內出血或低密度影，也無早期腦梗死影像(腦溝消失)，有腔隙性腦梗死而無癥狀及體征者可入選;(4)有明確神經系統受累體征;(5)NIHSS評分7～22分;(6)意識清楚或嗜睡;(7)臨床確診頸內動脈系統急性腦梗死患者;(8)患者或家屬簽署知情同意書。

1.2.1.2 排除標準 (1)顱內出血，有蛛網膜下腔出血征象;(2)有嚴重高血壓，收縮壓≥185 mmHg或舒張壓≥110 mmHg，且經治療后未降至目標值以下;(3)腦卒中發作時伴有癲癇;(4)近7 d進行過動脈穿刺;(5)近14 d內使用過肝素，出血時間延長(＞15 s)，血小板計數 ＜100×109/L;(6)血糖 ＜2.7 mmol/L或＞22.2 mmol/L;(7)腹部透析或血液透析者;(8)嚴重肝功能障礙(氨基轉移酶超過正常值上限1.5倍)、腎功能障礙(肌酐＞20.0 mg/L或177 μmol/L);(9)合并惡性腫瘤或正在進行抗腫瘤治療者。

1.2.2 治療方法 rt-PA(德國勃林格殷格翰公司生產)劑量為0.6～0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)，將總劑量的10%靜脈推注，持續1 min;再將剩余的90%加入液體，以輸液泵靜脈滴注，持續1 h;溶栓后1 d復查頭顱CT排除顱內出血后，口服阿司匹林100 mg/d。

1.2.3 觀察指標 分別觀察兩組在溶栓前與溶栓后1、7、14、90 d NIHSS評分，溶栓前與溶栓后14、90 d Barthel指數(BI)。記錄不良反應及并發癥。

1.3 統計學方法 應用SPSS13.0統計軟件行t檢驗。

2 結果

2.1 神經功能缺損評分情況 依達拉奉+溶栓組治療前(12.4±4.09)、治療后 1 d(9.61±3.75)、7 d(9.77±4.12)NIHSS評分與單純溶栓組治療前(11.8±4.37)、治療后1 d(9.35±3.26)、7 d(9.29±3.07)相比無明顯差異，而依達拉奉+溶栓組治療后14 d(7.23±3.68)、90 d(5.67±2.35)NIHSS評分與單純溶栓組治療后14 d(8.52±2.47)和90 d(7.05±2.62)相比明顯降低，提示依達拉奉+溶栓組患者神經功能缺損明顯改善。

2.2 日常生活能力評定情況 依達拉奉+溶栓組治療前(36.18±14.75)、治療后14 d(52.75±18.20)BI與單純溶栓組治療前(39.07±12.49)、治療后14 d(50.37±14.63)相比無明顯差異，而依達拉奉+溶栓組治療后90 d BI(80.39±22.49)與單純溶栓組治療后90 d(71.26±19.85)相比明顯升高，提示依達拉奉+溶栓組患者日常生活能力明顯改善。

2.3 不良反應 依達拉奉+溶栓組患者牙齦出血2例(15.4%)，未終止溶栓治療，予減慢滴速處理。單純溶栓組患者溶栓后合并非癥狀性腦出血1例(9.1%)。無死亡病例。

3 討論

急性腦梗死的病理基礎多為動脈粥樣硬化、血栓形成阻塞血管造成腦局部血液中斷，引起相應供血區腦組織缺血、缺氧，缺血區中心帶神經元數分鐘內發生不可逆壞死，出現相應神經功能缺損癥狀〔4〕;而圍繞在其周圍的腦組織，因為有側支循環代償，形成缺血半暗帶。雖然該區域神經元電生理活動已經結束，但是在一定時間內仍然保持正常的離子平衡和結構上的完整性，若及時恢復有效血流供應，神經元仍能恢復生物活性，從而避免神經功能缺損癥狀進一步加重〔5〕。眾多研究已經證實，早期rt-PA靜脈溶栓再通閉塞的血管，恢復梗死區血供，挽救缺血半暗帶神經元，能夠改善腦梗死患者預后。而事實上，只有少數患者能在4.5 h的時間窗內得到溶栓治療，因此，采取措施擴大溶栓時間窗，減輕缺血再灌注損傷，才能使更多腦梗死患者獲益。

本研究結果提示依達拉奉+溶栓組腦梗死患者神經功能缺損及日常生活能力較單純溶栓組明顯改善。依達拉奉聯合rt-PA治療腦梗死可以從延長溶栓治療時間窗和提高溶栓療效兩個方面使缺血性腦卒中患者受益，這種情況的存在是由急性腦梗死的病理生理學特點和依達拉奉的作用特性決定的。早期腦梗死治療的關鍵在于及時恢復有效腦灌注，同時避免缺血性級聯反應引起的繼發性腦損傷。自由基是缺血再灌注損傷的一個重要方面，可造成神經細胞膜磷脂中的不飽和脂肪酸過氧化，使膜結構破壞，導致神經元死亡〔6〕。而依達拉奉是一種腦保護藥物，屬于酚類自由基清除劑，分子量小，具有親脂性，血腦屏障通過率可達60%，可以清除大腦內的具有高度細胞毒性的自由基，減少急性期缺血半暗帶發展成梗死的體積并抑制遲發性的神經元死亡〔7〕。因此，在多模式磁共振成像 PWI/DWI不匹配指導下，依達拉奉聯合rt-PA超時間窗(4.5～9 h)靜脈溶栓治療腦梗死，能夠改善預后，適當延長溶栓時間窗。

1 吳占福，黃瑞英.腦血管疾病的危險因素及預防〔J〕.中國老年學雜志，2009;29(22):2968-71.

2 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke〔J〕.N Engl J Med，1995;333(24):1581-7.

3 Hacke W，Kaste M，Bluhmki E，et al.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke〔J〕.N Engl J Med，2008;359(13):1317-29.

4 Sierra C，Coca A，Schiffrin EL.Vascular mechanisms in the pathogenesis of stroke〔J〕.Curr Hypertens Rep，2011;13(3):200-7.

5 Struffert T，Kohrmann M，Engelhorn T，et al.Penumbra stroke system as an“add-on”for the treatment of large vessel occlusive disease following thrombolysis:first results〔J〕.Eur Radiol，2009;19(9):2286-93.

6 Stankowski JN，Gupta R.Therapeutic targets for neuroprotection in acute ischemic stroke:lost in translation〔J〕?Antioxid Redox Signal，2011;14(10):1841-51.

7 Sharma P，Sinha M，Shukla R，et al.A randomized controlled clinical trial to compare the safety and efficacy of edaravone in acute ischemic stroke〔J〕.Ann Indian Acad Neurol，2011;14(2):103-6.