替吉奧聯合奧沙利鉑與FOLFOX6方案治療晚期胃癌的療效對比

孫寶信 白 璐 李青山 林萍萍 連相堯 高東奇

(承德醫學院附屬醫院腫瘤外科，河北 承德 067000)

我國是胃癌高發國家，每年胃癌新發病例超過40萬人，因胃癌死亡30萬人，胃癌嚴重威脅著國民的身體健康。手術是胃癌的主要治療方法，但胃癌早期癥狀不明顯，約50%的患者就診時已屬中晚期，失去手術時機，化療成為晚期胃癌患者的主要治療手段。但迄今為止，晚期胃癌仍無標準的治療方案，故如何選擇化療藥物及化療方案，使其發揮最大的療效并使其不良反應減小到最低，成為目前研究的熱點問題。本文對晚期胃癌患者隨機給予替吉奧聯合奧沙利鉑或5-氟尿嘧啶(5-Fu)聯合奧沙利鉑及亞葉酸鈣治療，分析其療效、安全性及對免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選病例標準:有組織病理學診斷;KPS評分≥70分，白細胞計數＞4×109/L，血小板計數＞80×109/L，肝腎功能正常，心電圖正常，無化療禁忌，預計生存期＞3個月;有明確的觀察指標，可經CT或MRI檢測病灶大小;既往未接受過化療或距末次化療時間間隔超過1個月;沒有第2種原發腫瘤;所有患者均知情同意，并簽署化療知情同意書。

2010年9月至2012年8月承德醫學院附屬醫院放化療科及腫瘤外科收治符合上述入選標準的晚期胃癌患者62例，其中男41例，女21例，年齡50～75歲;病理類型:腺癌51例，非腺癌11例;初治患者40例，復治22例;肝轉移35例，肺轉移7例，淋巴結轉移50例，骨轉移8例，其他轉移12例。62例入選患者隨機分為試驗組(替吉奧聯合奧沙利鉑)和對照組(5-Fu聯合奧沙利鉑及亞葉酸鈣)，兩組患者一般信息比較無顯著性差異(P＞0.05)。見表1，表2。

表1 兩組一般資料比較(n=31)

1.2 治療方法 試驗組給予奧沙利鉑130 mg/m2加入5%葡萄糖注射液250ml避光緩慢靜注3 h，第1天;替吉奧每天80 mg/m2，分2次餐后口服，第1～14天;3 w為1個療程。對照組給予FOLFOX6方案或其改良方案(5-Fu400 mg/m2靜點d1，2 400～3 000 mg/m2持續靜脈滴注 46 h;奧沙利鉑80～100 mg/m2緩慢靜點3 h，第1天;亞葉酸鈣200 mg/m2靜點第1天，2 w為1個周期)。所有患者化療前后分別給予昂丹司瓊預防胃腸道反應，如谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶高于正常值且低于正常值2倍，給予預防性保肝藥物治療。

1.3 療效評定 所有患者每周期化療前、化療后均行血常規、血生化、心電圖、超聲等檢查。試驗開始及2個周期化療后分別行胃鏡及CT、MRI等影像學檢查。近期療效判定采用RECIST標準，每2 w評價療效，分為完全緩解(CR):腫瘤完全消失持續至少4 w;部分緩解(PR):腫瘤縮小超過50%，持續至少4 w;穩定(SD):腫瘤縮小不足50%;進展(PD):腫瘤增大超過25%以上或出現新病灶。客觀有效率(RR)為CR+PR。

1.4 臨床受益反應(CBR)包括對疼痛、體力狀況及體重改變的綜合評價，并被規定為至少下列一項指標好轉，并無任何一項惡化:鎮痛藥用量減少≥50%，疼痛強度減輕≥50%;體力狀況改善(KPS)≥20分;或鎮痛藥用量、疼痛強度及體力狀況穩定，體重增加≥7%(非液體潴留)。CRB評估:疼痛評分或鎮痛藥用量、KPS評分、體重增加3項指標中至少有1項有效，其他兩項穩定者為有效，3項全部穩定者為穩定，其中任何一項無效則認為無效。

1.5 毒副作用 按WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性表現和分級標準判定，分0～4級。

1.6 免疫功能評價 分別于試驗前及每個周期化療后采用美國Becton Dickinson(BD)公司生產的流式細胞儀(FACSCalibur)檢測血中 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD19+細胞的百分率，操作嚴格按說明書進行。

1.7 統計學分析 采用SPSS17.0統計分析軟件，計量資料采用s表示，采用t檢驗。計數資料采用 χ2和非參數檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效評價 所有入組病例除1例退出試驗、1例因IV度骨髓抑制脫落外余60例均完成2個周期化療，此2例患者未進行療效評價，余試驗組30例CR 2例，PR 12例，SD 14例，PD 2例，RR 46.7%。對照組30例CR 1例，PR 12例，SD 14例，PD 3例，RR 43.3%。兩組客觀有效率比較差異無統計學意義(χ2=0.067，P=0.795)。

2.2 臨床獲益評價 試驗組與對照組均為2個周期化療后評價臨床獲益，試驗組30例中20例獲益，10例未獲益，臨床獲益率為66.7%;對照組30例中11例獲益，19例未獲益，臨床獲益率為36.7%。兩組比較，試驗組臨床獲益率高于對照組(χ2=5.406，P=0.02)。

2.3 毒副反應 兩組主要的毒副反應為血液學毒性、消化道反應、肝腎功能損傷以及感覺神經毒性，且主要為Ⅰ～Ⅱ度不良反應，Ⅲ～Ⅳ度不良反應發生率較低，患者均可耐受，無嚴重不良反應導致死亡病例。血液學毒性反應以白細胞減少為主，其次為血小板減少、貧血值兩組血液學毒性反應無顯著差異(P＞0.05)。非血液學毒性方面，胃腸道反應以惡心、嘔吐、腹瀉為主，試驗組惡心嘔吐發生率為40%，低于對照組的77.4%(P=0.002)。神經系統毒性、口腔黏膜炎及肝腎功能損傷，兩組比較均無統計學差異(P＞0.05)。見表2。

2.4 免疫功能 試驗組第一周期化療后、第二周期化療后CD4+、CD4+/CD8+均較化療前升高(P＜0.001)，第一周期化療后、第二周期化療后CD3+、CD8+、CD19+細胞均沒有明顯變化(P＞0.05);對照組第一周期化療后、第二周期化療后CD4+、CD4+/CD8+也較化療前升高(P ＜0.001)，CD3+、CD8+、CD19+細胞沒有明顯變化(P＞0.05);化療后，試驗組與對照組相比，CD4+、CD4+/CD8+兩項有統計學差異(P＜0.01)。見表3。

表2 試驗組與對照組毒副反應評價〔n(%)，n=30〕

表3 試驗組與對照組淋巴細胞表型對比(s，%，n=30)

表3 試驗組與對照組淋巴細胞表型對比(s，%，n=30)

與化療前比較:1)P＜0.05;與對照組比較:2)P＜0.05

淋巴細胞表型 試驗組化療前 第1周期化療后 第2周期化療后周期化療后CD3+ 63.93±7.9 63.13±7.44 63.27±7.71 62.80±8.04對照組化療前 第1周期化療后 第2 7±2.08 9.17±1.76 63.57±7.89 63.27±7.71 CD4+ 27.23±5.09 30.97±5.18 37.03±4.941)2) 26.70±4.52 28.87±3.59 31.17±3.601)CD8+ 24.37±6.11 24.77±5.34 24.90±5.44 24.47±7.20 24.63±7.14 24.83±6.82 CD4+/CD8+ 0.92±2.87 1.25±0.351) 1.49±0.381) 0.89±1.08 1.08±0.161) 1.27±0.211)CD19+ 8.53±2.64 8.90±2.43 9.07±2.26 8.83±2.44 9.0

3 討論

晚期胃癌化學治療的研究開始于上世紀60年代，當時單藥一線治療胃癌有效率僅在17% ～30%〔1〕，為提高療效，聯合化療開始成為研究熱點。2000年前，學者們多采用不含鉑類的化療方案，但有效率提高不明顯。20世紀80～90年代含鉑類方案開始逐漸應用于臨床，當時許多學者把CF方案作為晚期胃癌的推薦方案〔2〕。但順鉑在胃腸道腫瘤治療中療效有限，毒副反應較重。以后人們逐漸發現了第三代鉑類藥物草酸鉑，因此FOLFOX系列化療方案在臨床上開始得到廣泛應用。2011年NCCN指南提出胃癌一線治療可考慮奧沙利鉑聯合5-Fu及亞葉酸鈣(FOLFOX)治療。更有研究表明〔3〕，FOLFOX6方案治療胃癌的有效率達50%。但該系列方案中5-Fu腫瘤選擇性較差，毒性作用分布于全身，且5-Fu半衰期較短，需持續靜脈滴注，可導致輸注血管靜脈炎的發生，目前多采用深靜脈置管完成5-Fu的持續泵入，但由此產生的置管相關性感染及靜脈血栓的發生率相對增高;再者，5-Fu不可口服，需住院治療，增加住院費用，影響生活質量，從而影響患者的耐受性及依從性。

替吉奧膠囊是第三代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，其抗癌活性譜與Fu相似，并且其對晚期胃癌作用較5-Fu更強。替吉奧膠囊以替加氟為主體，加入吉美嘧啶及奧替拉西鉀，三者按摩爾比為1∶0.4∶1。替加氟為5-Fu的前體藥物，起抗腫瘤作用，再加入吉美嘧啶，為二氫嘧啶脫氫酶(DPD)抑制劑，通過抑制組織內的DPD，阻止Fu活化物降解，延長抗腫瘤藥物的作用時間，減少個體藥效差異，增強抗腫瘤作用〔4〕;再加入奧替拉西鉀，其口服后主要分布于小腸，可抑制腸道黏膜細胞內乳清酸核糖轉移酶的活性，阻斷5-Fu的磷酸化，從而減輕抗腫瘤藥物替加氟對胃腸道產生的細胞毒作用，保護胃黏膜，減輕消化道反應。隨著 2007 年 ASCO 報道了 JCOG9912〔5〕及 SPIRITS〔6〕試驗，各國關于替吉奧的研究也不斷增多。代號為SPIRITS〔6〕的研究結果顯示，替吉奧+DDP組的RR、mPFS及OS均高于替吉奧單藥組，可是研究發現聯合化療組的Ⅲ～Ⅳ級血液學和胃腸道(食欲減退和惡心嘔吐)毒性較單用替吉奧組顯著增大，因此人們正在探索替吉奧的更好組合。據研究統計，目前日本晚期胃癌的化療，有80%以上的患者使用替吉奧膠囊〔7〕，總反應率為44.6%，中位生存期為224 d，1年生存率為37%。Shirasaka等〔8〕還報道了一項21例晚期胃癌患者參加的開放性試驗，總有效率為49%。替吉奧不但療效較高，而且不良反應輕、安全。一項包括4 177例患者加入的臨床研究顯示〔9〕，其在Ⅱ期試驗中的總副反應發生率為74.3%，Ⅲ級以上毒性反應發生率只有14.9%。一項最近的多中心(23個國家)Ⅲ期臨床試驗FLAGS〔10〕結果顯示替吉奧聯合順鉑雖未顯示能延長晚期胃癌和胃食管腺癌患者OS期，但在安全性方面較5-Fu聯合順鉑組顯示出顯著優勢。

目前國內外替吉奧單藥治療胃癌療效的研究有限。本研究中兩組有效率與國內外研究基本一致，但由于我們觀察周期短，未對生存期進行觀察、分析，我們將繼續擴大樣本量對遠期療效進行評價。對照組惡心嘔吐發生率高于試驗組，考慮由于替吉奧是在替加氟基礎上加入了奧替拉西鉀，奧替拉西鉀可減輕胃腸道毒性，保護胃黏膜，從而使患者消化道反應輕微。

在免疫功能方面，患者細胞免疫功能得到提高，而體液免疫沒有明顯變化。早有研究發現，惡性腫瘤患者全身免疫功能低下，細胞免疫功能處于抑制狀態，T細胞免疫活性隨著腫瘤的進展而升高〔11〕。展富琴等〔12〕研究顯示，惡性腫瘤患者 CD3+、CD4+及NK細胞均明顯低于正常對照組，說明患者的細胞免疫處于抑制狀態。傳統觀念認為，化療后患者免疫功能下降，但最近研究證明〔13，14〕，部分化療藥物及化療方案不但不使患者免疫力降低，且有所升高，這可能是由于化療使腫瘤細胞大量壞死，免疫抑制減輕有關。本實驗也驗證了，隨著化療使腫瘤逐漸消退，患者細胞免疫功能也得到了提高。

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