帕金森病的神經保護藥物治療

張玲玲 池 琦 胡國華 (吉林大學第二醫院神經內科，吉林 長春 130041)

帕金森病(PD)是中老年人常見的神經系統變性疾病，以黑質紋狀體多巴胺(DA)能神經元變性、死亡和路易小體(Lewy body)形成為主要病理改變。臨床表現以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直及姿勢步態異常〔1〕為主要特征。其病因和發病機制十分復雜，至今仍未徹底明確。目前，雖然有多種藥物用于治療PD，但大多數是以改善患者癥狀、提高生活質量為主。左旋多巴仍然是PD治療的金標準，但長期使用會產生藥物療效減退，并出現癥狀波動、異動癥等嚴重并發癥。因此開展PD神經保護性治療，可能推遲發病時間或延緩病情的發展，已成為當前研究的熱點。

1 雷沙吉蘭(Rasagiline)

是近年來研發的第二代單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑，可單獨用于早期PD的治療，也可與左旋多巴聯合應用，在PD早期治療中，本品是臨床癥狀較輕患者的首選藥物〔2〕。另有研究表明〔3，4〕，雷沙吉蘭作為神經保護劑，還具有延緩PD病程進展的作用，原因可能在于其化學結構中包含有神經保護作用的功能。Rascol等〔5〕監測雷沙吉蘭同復方左旋多巴聯合應用的效果，結果表明，雷沙吉蘭可明顯改善患者運動功能，且無論在延長“開”的時間上還是減輕“關”的癥狀方面都有很好的效果，對PD患者具有良好的治療效果，可延長左旋多巴作用時間。雷沙吉蘭與左旋多巴合用有協同作用，可減少左旋多巴的用量，增強左旋多巴的療效，減輕運動癥狀，改善癥狀波動，具有較好神經保護作用。

2 普拉克索(pramipexole)

是一種非麥角類、高度選擇性DA能受體激動劑，直接作用于突觸后膜的DA能受體，阻斷興奮性谷氨酸毒性作用所介導的DA能神經元變性，因而可能對黑質DA能神經元有保護作用。有研究發現，普拉克索通過激動DA能D2受體而改善PD患者的臨床癥狀，通過激動D2受體而緩解患者的抑郁情緒〔6，7〕。

復方左旋多巴是治療PD的首選藥物，但患者長期服用會出現開關現象、劑末惡化等嚴重并發癥。PD患者早期使用普拉克索治療，與早期使用美多芭比較，能延緩運動障礙的出現時間，并能改善患者的健康相關生存質量;對于晚期PD患者，美多芭與普拉克索聯用較單用美多芭更能緩解患者的運動癥狀及平衡障礙。PD綜合評分量表(UPDRS)結果顯示，聯合應用組不僅可長時間改善患者運動功能、日常活動及行為，不良反應出現的時間更晚，也可改善患者的精神、行為和情緒等方面的不良反應。因此，建議PD患者早期使用普拉克索，并且美多芭與普拉克索聯用以減少患者的并發癥。

3 茶多酚(TPs)

TPs是茶葉提取物中多酚類物質及其衍生物，主要由兒茶素、黃酮類、花青素、花白素和酚酸等物質組成，綠茶中TPs的含量最高。有研究發現，TPs的抗氧化、清除自由基作用高于維生素C、維生素E，其通過抗氧化應激作用，發揮對DA神經元的保護作用，這可能與TPs具有“兒茶酚”的結構有關。有動物研究結果顯示，TPs對MPTP損傷小鼠的黑質DA神經元有較強的保護作用，經過茶多酚干預的PD模型小鼠黑質DA神經元數目明顯增加。

4 腺苷A2A受體拮抗劑〔8-(3-Chlorostyryl)caffeine，CSC〕

腺苷是腺嘌呤核苷酸的前體和代謝產物，在動物模型中，左旋多巴長期用藥可引發PD大鼠模型旋轉反應時間的縮短，同時運動并發癥動物模型組損毀側紋狀體區后腺苷A2A受體表達增高。而應用CSC則使左旋多巴誘導的PD大鼠旋轉時間縮短，并使左旋多巴引發的紋狀體區腺苷A2A受體表達增高，被認為具有神經保護作用。另有研究證實，CSC能調節多巴胺的傳遞，對于已出現了DA治療后運動波動等并發癥的患者，無論是單獨用還是與左旋多巴聯用，均能減輕PD癥狀。同時，與左旋多巴聯用還能減少左旋多巴用量，延長治療的有效期，是治療PD運動并發癥有前景的藥物。

5 輔酶Q10(CoQ10)

CoQ10在細胞內主要分布于線粒體內膜，是哺乳動物線粒體內膜呼吸鏈中重要的氧化還原成分，是線粒體呼吸鏈酶復合體Ⅰ的電子接受體，在細胞耦聯磷酸化和線粒體呼吸鏈電子傳遞中發揮作用〔8〕。有研究表明這種酶是通過不產生氧化損傷或衰減線粒體功能來發揮神經保護作用的。在PD患者黑質DA神經元線粒體中，CoQ10含量顯著低于正常人〔9〕，目前研究的重點是找出更好的CoQ10水溶性衍生物，能夠順利穿透血腦屏障。一些研究表示CoQ10能減慢PD的病程發展〔10〕，被認為是一種神經保護劑。

6 白藜蘆醇(Resveratrol)

白藜蘆醇是廣泛存在于葡萄、虎杖、花生等多種植物中的非黃酮類多酚化合物，對DA能神經元也有保護作用。近來的一些研究表明，白藜蘆醇具有強大的抗氧化活性，因此具有較強的神經保護作用，能減少海馬細胞氧自由基的生成，降低海馬細胞死亡率，拮抗興奮性神經毒素對腦的損害，抑制DA誘導的神經細胞凋亡〔11〕。有動物研究證實，給予白藜蘆醇或白藜蘆醇脂質體后，發現動物模型異常旋轉行為減少，黑質細胞缺失和凋亡減輕，活性氧簇水平明顯下降，同時黑質組織的總體抗氧化能力明顯增加，這也證實了白藜蘆醇具有保護PD神經元的作用。除了抗氧化應激以外，還可通過抗凋亡途徑、激活去乙酰化酶等多種途徑保護神經元功能。研究發現，白藜蘆醇對中樞神經元具有一定的保護作用〔12〕。也有文獻報道白藜蘆醇對PD的保護作用可能與半胱氨酸蛋白酶(caspase-3)mRNA的表達下調有關。雖然目前白藜蘆醇的研究不多，且沒能在臨床得到廣泛的應用，但是其的神經保護作用已經引起學術界的較多關注。

7 辛伐他汀(simvastatin)

辛伐他汀的主要功能是調節血脂，它能競爭性抑制羥甲基戍二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶活性，阻礙肝臟內源性膽固醇的合成。辛伐他汀具有多效性，近年的研究發現，其在PD的治療方面具有潛在的作用，能顯著減少PD的發病率。其防治PD的可能機制如下:(1)干擾α突觸核蛋白的聚集;(2)通過抗炎癥作用發揮抗PD的作用;(3)通過上調腦源性神經營養因子(BDNF)的表達發揮作用。另Schuster等〔13〕還發現他汀類藥物能抑制Ras異戊烯化和磷酸化的激活，以此降低使用左旋多巴治療PD時產生的異常不隨意運動。

8 丙戊酸鈉(VPA)

VPA為一種常用抗癲癇藥物，現有研究發現大鼠腦組織損傷后VPA對其具有保護神經元、降低炎性反應、促進神經再生及減少膠質細胞增生等作用，說明VPA具有神經保護的作用，可促進受損細胞再生。還有研究發現，在體外模型中腦神經元以及膠質細胞的培養中，給予VPA后細胞就可以抵御MPP+對其造成的DA能毒性作用，表現為DA的吸收增加以及酪氨酸羥化酶神經元染色法陽性細胞數顯著增加。VPA可能通過調節細胞內活性氧的水平來減少氧化應激對于神經細胞的損傷，從而起到一定的神經保護作用。近年來，有學者研究證實VPA在SH-SYSY細胞模型中是通過抗氧化應激途徑來實現對神經元的保護作用。

9 利福平(rifampicin)

近來有研究發現，利福平化學結構中的萘氫醌環上連接脂肪鏈，萘氫醌環使其成為一種自由基清除劑，脂肪鏈使其可透過血腦屏障進入中樞神經系統，通過對抗氧化應激反應而發揮對神經細胞保護作用。另有研究表明，利福平可能作為一種抗氧化劑起到抗細胞凋亡和神經保護作用〔14〕。有研究應用利福平作用于PD細胞模型，利福平隨著其濃度增加，PD致病蛋白α-突觸核蛋白表達及聚集均減少，說明利福平通過抑制細胞內α-突觸核蛋白的表達及聚集來保護DA能神經元，為其應用于PD的臨床治療提供依據。

10 姜黃素(curcumin，Cur)

Cur是一種植物多酚，有藥理學研究發現，Cur具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎癥及降血脂等作用。有實驗結果顯示，Cur具有促進酪氨酸羥化酶蛋白表達水平上調的作用，可彌補DA含量的不足，使黑質中DA能神經元的丟失減少，其神經保護作用可能與Cur具有減少黑質多巴胺能神經元線粒體的損傷等作用有關，從而起到改善PD運動障礙的功效。

11 紅景天甙(Salidroside)

有研究發現，紅景天甙能通過某種機制對DA能神經元起到保護作用，而且這種保護作用還可能對DA能神經元的神經突起有營養保護的作用，有利于維持神經元的細胞骨架結構，保持細胞極性，更有利于細胞營養的傳輸、細胞之間的信號傳導。另有動物模型研究發現，紅景天甙可以改善PD模型小鼠的行為學癥狀，并能增加黑質及紋狀體中酪氨酸羥化酶的含量;能夠使小鼠紋狀體蛋白中膠質細胞源性神經營養因子(GDNF)分泌水平得到一定的保持，神經元以及神經突起得到保護;在一定程度上調整了細胞存活標記Bcl-2/BAD的蛋白表達水平，使得Bcl-2/BAD比值的降低得到了有效地阻止;減弱了caspase-3的活化程度，起到抑制神經元凋亡的作用。

12 BDNF、GDNF

BDNF可使DA能神經元免受神經毒素侵害，因而在一定程度上能阻止或延緩DA能神經元的退行性改變〔15〕。活體及離體試驗均表明BDNF能促進中腦DA能神經元的存活、分化。研究者通過動物試驗為此提供了有力的證據，發現BDNF對DA能神經元具有一定的保護作用，通過調控BDNF使其含量升高，減輕和阻止神經元的變性、喪失，延緩PD進展。反之，BDNF含量降低，可促進 DA能神經元的損傷，從而加重PD癥狀。

GDNF是目前已知的特異性最強的中腦DA能神經營養因子，能促進DA能神經元存活、分化，有效的保護DA能神經元，對中樞和外周神經均有營養活性。

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