鹽誘導性激酶所致的CRTC3 磷酸化控制經典活化和調節性巨噬細胞的互換

巨噬細胞具有顯著差異的特性，使它們在炎癥起始、擴展和消退階段起著關鍵作用。經典活化的巨噬細胞(M1)產生促炎介質，對抗入侵的病原體，并對宿主的組織損傷做出反應;而調節性巨噬細胞(M2b)產生高水平的抗炎分子(如IL-10)和低水平的促炎細胞因子(如IL-12)，對炎癥反應的消退至關重要。因而這一領域的關鍵問題是探討如何促進調節性巨噬細胞在炎癥部位形成，從而阻止和(或)減輕慢性炎癥疾病和自身免疫病。英國科學家Clark 等發現鹽誘導性激酶(salt-inducible kinases，SIKs)能限制調節性巨噬細胞的形成，而抑制SIKs 可顯著地誘導許多調節性巨噬細胞的特征性標志物表達的上調，進而極大刺激IL-10 和其他抗炎分子的產生。SIK 抑制劑通過誘導cAMP 反應元件結合蛋白(cAMP response element-binding protein，CREB)調節的轉錄輔激活物3(CREB-regulated transcriptional coactivator 3，CRTC3)脫磷酸化，使其與14-3-3 蛋白解聚并轉位入核，增強由CREB 操控的基因轉錄，從而促進IL-10 的生成。重要的是，在表達SIK2 的抗藥突變體的巨噬細胞中，SIK抑制劑促進IL-10 生成的作用會失效。上述結果確認了SIKs 是一種關鍵的分子開關，抑制SIKs 可使巨噬細胞重編程，轉換為抗炎表型。SIK 抑制劑對于巨噬細胞功能的這一驚人效應提示靶向這些蛋白激酶的藥物可能對炎癥和自身免疫性疾病具有潛在的治療作用。