三陰性乳腺癌的臨床特征及治療現狀

高會霞 王彬 周希山

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤, 生物學行為不同的乳腺癌其病理亞型不同。根據不同的免疫組化特征將乳腺癌分為：①ER、PR激素受體均陽性的乳腺癌；②ER、PR受體陰性, HER-2受體陽性的乳腺癌；③ER、PR、HER-2受體均陰性的乳腺癌。三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)的ER、PR、HER-2受體均陰性。每年乳腺癌新增病例全世界有大約一百萬, 其中TNBC患者超過170000［1］, 發病率占全部乳腺癌患者的10%～17%。TNBC有特殊的生物學行為, 其侵襲性強、局部復發和遠處轉移率高、預后差。并且TNBC對內分泌治療及HER-2過表達的乳腺癌的靶向治療不敏感, 因此TNBC受到越來越多研究者的重視, 成為乳腺癌研究的熱點。現就TNBC的研究進展及治療現狀綜述如下。

1 TNBC的特點

1.1 臨床特征及病理特點 基于大規模人群樣本的研究和結合中山大學腫瘤防治中心羅湘等［2］對1002例乳腺癌患者(TNBC患者128例)的回顧性研究發現, TNBC的高發人群為36～50歲的未絕經者, 更常見于以下女性：高體質指數、初潮、足月懷孕年齡早、哺乳期短、未絕經者。國外研究資料顯示,非洲裔美國婦女高發TNBC, 患者多為絕經前婦女, 最近1份報告顯示39%的非洲裔美國婦女乳腺癌患者是TNBC, 而非非洲裔美國婦女乳腺癌患者中僅15%是TNBC［3］。

本科隨訪了1420例乳腺癌患者, 發現TNBC患者的平均發病年齡為50.3歲, 病灶主要位于外上象限, 發病時腫瘤偏大, 高組織學分級(3級)比例較高占62%, 腋窩淋巴結轉移率相對較高, 主要病理類型為浸潤性導管癌。非TNBC患者, 隨著原發腫瘤的增大腋窩淋巴結的轉移率也相應增高；而TNBC患者, 其腋窩淋巴結轉移率的高低與患者原發腫瘤的大小無關。而且多數研究顯示, TNBC患者的軟組織和內臟轉移發生率較高, 骨轉移發生率相對較低, DFS時間短。

1.2 基因表達 一些研究發現, TNBC患者的血管內皮生長因子(VEGF)的表達水平明顯高于其他類型的乳腺癌, 大約30%的TNBC患者C-kit表達陽性, 約一半以上的TNBC患者EGFR表達陽性, 25%TNBC的患者伴EGFR的基因擴增。PTEN陽性患者對輔助治療更敏感, 生存率更高［4］, 因為PTEN具有調節細胞周期、抑制腫瘤細胞轉移、促進腫瘤細胞凋亡等多種生物學功能, 而且TNBC患者PTEN表達陽性者約占80%。TNBC患者的p53蛋白高表達, 突變率大于80%。p53蛋白是一種細胞周期調節蛋白, 它能夠抑制細胞增殖、監視細胞DNA損傷、誘導細胞分化和凋亡, 如果其基因突變、功能喪失, 將導致腫瘤的發生。

另外, αβ-晶體蛋白可持續激活MAPK-ERK通路,增加細胞的浸潤和遷移, 參與了乳腺上皮細胞的癌變過程。αβ-晶體蛋白過表達提示預后不良、生存期短, 是乳腺癌一個獨立的預后因素。最近一些研究發現, αβ-晶體蛋白在TNBC患者廣泛表達。BRCA1基因的主要作用是修復DNA雙鏈的損傷, 存在BRCA1突變者占全部乳腺癌患者的2%, 而接近10%的TNBC患者存在BRCA1的突變。

2 TNBC的預后

TNBC是一種高危乳腺癌, 具有獨特的臨床特征和生物學行為, 總體預后差。研究表明TNBC較其他類型乳腺癌的化療敏感性高, 盡管如此其復發轉移率仍高于其他類型的乳腺癌, 預后差, 這可能與其獨特的生物學行為相關。TNBC最有效的預后因子是：原發腫瘤的大小、淋巴結的轉移情況和雄激素受體的表達狀況, 并可據此進行預后風險評估, 指導臨床治療。Dent等報道對乳腺癌患者隨訪5年發現：TNBC患者與非三陰性乳腺癌相比有更高的遠處轉移率, 而且在開始的2年內TNBC患者的遠處轉移率逐漸上升, 2～3年內達高峰, 以后迅速下降, 5年時遠處轉移率較低, 8年后未發現遠處轉移。而整個隨訪過程中非三陰性乳腺癌的遠處轉移風險一直存在。多項研究表明, TNBC有其獨特的轉移性。Rebecca Dent等［5］對中位隨訪9年的1608名乳腺癌患者(180例為TNBC)的回顧性研究發現, TNBC患者在確診后的5年內其內臟轉移率較高, 預后相對較差, 5年后復發轉移率下降。另外, TNBC與非三陰性乳腺癌相比, TNBC患者同時出現2個部位以上轉移灶的幾率較高；而兩者的局部復發率無顯著差異, 但TNBC患者多在術后2年內復發。

3 TNBC的治療

3.1 化療 TNBC患者ER/PR/HER-2的表達均為陰性, 對內分泌治療和trastuzumab治療無效, 因此化療成為其主要的治療手段。因為TNBC有較高的增殖率, 侵襲性強, 因此其對化療具有較高的敏感性。實驗表明, TNBC比其他亞型的乳腺癌化療敏感性更強, 病理完全緩解率(pCR)更高［6］,盡管如此TNBC患者預后仍很差。在新輔助化療中, 未獲得pCR的患者比獲得pCR的患者, 預后明顯差, 事實證明化療后能否達到pCR是TNBC患者能否長期生存的一個重要影響因素。Liedtke等［7］對1985～2004年間在M.D.Anderson中心進行新輔助化療的1118例(255例為TNBC)乳腺癌患者的回顧性研究發現, 與非三陰乳腺癌患者相比, 輔助化療后,TNBC患者的pCR率較高(22%vs11%), 其中應用紫杉醇序貫阿霉素為基礎的化療方案者獲得了最高的pCR率；但是化療后未獲得pCR的患者預后差, 總體生存率低。統計結果發現, 未獲得pCR的患者5年內腫瘤復發率高達40%～50%。而且TNBC患者如果能夠達到pCR, 其無病生存率較高, 不能達到pCR者, 其無病生存率明顯低于非TNBC患者。

3.2 放療 BRCA1基因突變, 功能缺失可導致細胞的S期檢測點及G2-M期的轉變異常, 所以導致細胞對放射線敏感, 而90%的BRCA1基因突變、功能缺失的乳腺癌患者為TNBC。Haffty等對442例接受了腫塊切除的保乳手術的乳腺癌(100例TNBC)患者進行了分析, 中位隨訪7年, 死亡62例, 乳腺局部復發50例, 淋巴結轉移10例, 遠處器官轉移68例。不同病理類型乳腺癌患者相比, TNBC患者的總生存率、無遠處轉移生存率、無淋巴結轉移生存率均較差。但TNBC患者的局部復發率與其他類型乳腺癌患者無差別。因此認為, TNBC患者接受保乳手術和放療后與其他類型的乳腺癌患者相比其局部復發率并沒有明顯提高, 表明放射治療對TNBC患者的局部控制有一定的療效。

3.3 靶向治療 目前腫瘤的主要治療手段仍是傳統的腫瘤治療模式( 手術和放化療)。經過研究腫瘤細胞生長、增殖、和凋亡的分子機制, 使靶向治療成為繼手術和放化療后的又一重要治療手段。靶向治療作用于特定基因或基因的表達產物, 這些基因或基因的表達產物可在腫瘤細胞表達,而正常細胞不表達或很少表達, 因此能最大限度地殺傷腫瘤細胞, 同時最大程度保護正常細胞。三陰性乳腺癌ER, PR和HER-2均為陰性, 傳統的內分泌治療和抗HER-2藥物對TNBC無效, 但TNBC具有獨特的分子遺傳學特征, 如EGFR,Src絡氨酸激酶等基因突變或過表達。目前認為TNBC可能的靶點主要有: ①DNA損傷修復阻斷劑, 如ADP-核糖聚合酶1(PARPI)阻斷劑;②細胞表面受體, 如EGFR、c-Kit;③Src激酶抑制劑等。

3.3.1 DNA損傷修復阻斷劑 多(ADP核糖)聚合酶(PARPs)是細胞內DNA損傷修復的重要組成部分。ADP-核糖聚合酶1(PARP1)是PARP家族的重要成員之一, 在DNA單鏈斷裂的切除修復途徑中起到十分重要的作用［8］。如果PARP基因缺失, 功能喪失, DNA單鏈損傷將轉變為不可修復的雙鏈損傷, 從而引起細胞的凋亡。目前, 有不少PARP抑制劑：如AZD2281H、BSI-201、olaparib(AZD2281)和 veliparib(ABT-888)正在進行臨床研究, 一二期臨床實驗獲得不錯的治療效果［9］。2009年ASCO報道了1項應用olaparib治療BRCA1/2基因突變的乳腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗, 患者分高、低兩個劑量組, 高劑量組口服給藥400 mg/次, 2次/d, 低劑量組100 mg/次, 2次/ d。有效率：高劑量組41%, 低劑量組22%；患者耐受性較好, 毒性反應低。

3.3.2 細胞表面受體 EGFR在TNBC中的表達率超過60%, 近年來EGFR抑制劑成為腫瘤治療的熱點。EGFR抑制劑主要有兩類: 一類是小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI), 主要有：吉非替尼、埃羅替尼、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-1033, 其作用于受體胞內區；另一類是西妥昔單抗、ABX-EGF及EMD7200等, 是作用于受體胞外區的單克隆抗體。而在臨床實驗中, 西妥昔單抗, 以及EGFR的酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼和埃羅替尼, 其療效尚不確定, 僅有少數的研究證明是有效的［10］。因此目前廣泛開展的實驗研究是EGFR抑制劑聯合化療。EGFR酪氨酸激酶抑制劑有吉非替尼和埃羅替尼, 在一項多中心的Ⅱ期臨床試驗中, 應用吉非替尼250 mg/d聯合每3周1次的多西紫杉醇治療轉移性乳腺癌患者直到腫瘤進展, 結果中位臨床獲益時間10.9個月, 總客觀有效率39.4%, 提示應用吉非替尼聯合多西紫杉醇治療轉移性乳腺癌患者比單用多西紫杉醇有更高的臨床獲益率。

3.3.3 Src kinase Src家族包括原癌基因src、yes、lyn、fyn、lck、blk、fgr、bcd和yrk編碼蛋白, 它們都有酪氨酸蛋白激酶TPK活性, 共同參與細胞轉化的信號轉導過程。Src在乳腺癌細胞中過量表達, 參與腫瘤的侵襲和轉移。達沙替尼可以抑制5種酪氨酸激酶src家族激酶, 是目前研究較多的口服小分子多靶點Src抑制劑。目前, 達沙替尼治療TNBC的臨床試驗正在進行中。Finn RS等［11］單獨應用達沙替尼治療TNBC的二期臨床實驗顯示其有效率達到9.3%。

3.3.4 其它靶向治療 CSPG4單克隆抗體通過多種機制實現其抗腫瘤活性, 其可以通過抑制TNBC患者腫瘤信號的傳導, 從而影響腫瘤的生長, 侵襲和轉移。Wang等［12］的研究也顯示CSPG4蛋白可以是TNBC的治療靶點。另外,Caldas-Lopes E等［13］的研究顯示應用熱休克蛋白90抑制劑PU-H71治療TNBC的體內外實驗均有良好的療效。有研究者采用降糖藥物二甲雙胍進行體內和離體實驗發現其可以抑制TNBC的細胞增殖, 誘導細胞周期停滯和細胞凋亡［14］。

4 小結與展望

由于三陰乳腺癌多見于年輕患者, 分級高, 侵襲性強,遠處轉移發生率高, 因此, 學術界越來越關注這組特殊人群。雖然目前仍沒有針對性的治療方案, 又無適合的內分泌治療,但以蒽環類和紫杉醇類藥物為基礎的化療方案仍有一定的療效。目前針對TNBC的靶向研究越來越被重視, 更多分子靶向藥物的臨床試驗正在進行中, 分子靶向治療將是TNBC未來的研究重點。

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