類風濕關節炎與心血管疾病相關性的研究進展

姜雪 李雪

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種全身性炎癥性的自身免疫性疾病, 主要侵犯外周關節的滑膜, 并且可以累及到心、肺、血液、神經等器官和組織, 其中以累及心血管系統最為嚴重。近些年來, 越來越多的證據表明RA患者合并心血管疾病的發生率明顯高于普通人群［1］, 且有研究顯示非傳統性心血管的危險因子, 如：脂聯素(adiponectin,ADP)、瘦素(leptin, LP)、同型半胱氨酸(homocysteine, HCY)等在心血管疾病的發生發展中起著非常重要的作用［2,3］?，F就類風濕關節炎與非傳統性心血管危險因子的關系的研究進展進行綜述。

1 脂聯素、瘦素、同型半胱氨酸的生物學活性

1.1 脂聯素的生物學活性及其與免疫的關系 脂聯素是由apM1基因編碼的一種脂肪組織特異性血漿蛋白, 其屬于可溶性防御性膠原家族的成員, 與腫瘤壞死因子α(TNF-α)、Ⅷ型和Ⅹ型膠原等具有結構同源性。脂聯素受體是由Yamauchi等從Ba/F3細胞中提取出來的cDNA, 并將其編碼為脂聯素受體1(adipoR1)及脂聯素受體2 (adipoR2), adipoR1和adipoR2的結構具有高度相關性, 其中adipoR1可以在全身各組織中表達 , 而 adipoR2則主要在肝臟中表達［4］。AdipoR1、AdipoR2能夠協助脂聯素蛋白來增加過氧化物酶增殖物激活受體α及腺苷單磷酸活化蛋白激酶的活性, 進而來加速脂肪酸氧化以及葡萄糖攝取。

脂聯素的濃度受性別、飲食、肥胖、胰島素、TNF-α等多種因素的影響, 其中用TNF-α處理細胞24 h后, 脂聯素的表達及分泌呈現劑量依賴性下降［5］目前研究發現［6］, 脂聯素在炎癥反應過程中能夠通過誘導白細胞產生抗炎細胞因子IL-10、下調巨噬細胞產生的前炎性細胞因子干擾素-γ以及抑制脂肪細胞中的脂多糖誘導產生IL-6來起到抗炎作用。

1.2 瘦素的生物學活性及其與免疫的關系 瘦素是由肥胖基因(ob基因)編碼的一種的脂源性內分泌多肽激素, 屬于Ⅰ型細胞因子超家族的成員, 與白細胞介素2(IL-2)、白細胞介素6(IL-6)等結構特點具有高度相似性。瘦素受體(OB-R)是由糖尿病基因(db基因)編碼產生的一種蛋白質受體, 瘦素可以通過其長型受體來發揮生物學效應。

正常瘦素水平對維持和調節機體的正常免疫功能起著非常重要的作用。有研究發現［7］, 在局部免疫反應中瘦素的水平出現下降, 提示瘦素在炎癥反應中有所消耗, 并且發現高水平的游離瘦素和其他的細胞因子存在交叉反應, 能夠促進IL-1等細胞因子拮抗體分泌, 起到調節機體的抗炎作用。

1.3 同型半胱氨酸的生物學活性及其與免疫的關系 同型半胱氨酸Hcy來源于飲食中攝取的蛋氨酸(Met), 是蛋氨酸循環中S-腺苷同型半胱氨酸水解反應后的產物。同型半胱氨酸的水平主要受遺傳、營養、性別、年齡、疾病以及某些藥物的影響。

在正常人體內, 同型半胱氨酸的生成與代謝保持著平衡,當各種影響因素導致血漿與蛋白結合的同型半胱氨酸占其總量的70%～80%時, 則稱為高同型半胱氨酸血癥(HHcy)。高同型半胱氨酸血癥為心血管疾病的一種的獨立危險因素, 可以增高心血管疾病的發病率及病死率［8］。

2 脂聯素、瘦素、同型半胱氨酸與類風濕關節炎

2.1 脂聯素與類風濕關節炎 已有研究發現［9］, 類風濕關節炎及骨關節炎患者與健康志愿者之間的血清中脂聯素水平沒有明顯差別, 而類風濕關節炎患者關節液中的脂聯素含量高于骨關節炎患者, 說明其關節液中高水平的脂聯素可能來源于處于炎癥環境中的脂肪組織及炎癥狀態下的滑膜組織。因此, 推測高水平的脂聯素水平很可能是脂肪組織與滑膜組織的炎癥應答產物。

2.2 瘦素與類風濕關節炎 有體外研究顯示［10］, 瘦素能夠通過與軟骨細胞上的瘦素受體結合從而誘導一氧化氮(NO)合成, 其在類風濕關節炎患者中發揮前炎癥細胞因子樣的作用。亦有研究發現［11］, 類風濕關節炎患者血清中瘦素水平明顯高于健康對照組, 進而推斷瘦素在炎癥性關節中可能有所消耗, 可能是機體對關節破壞的一種保護作用, 具體機制不清。

2.3 同型半胱氨酸與類風濕關節炎 已有研究顯示在多種風濕性疾病中均存在高同型半胱氨酸血癥, 如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)等［12-14］。亦有研究顯示20%～40%的類風濕關節炎患者中存在高同型半胱氨酸血癥, 且應用甲氨蝶呤(MTX)的患者的同型半胱氨酸的水平會進一步升高。國外學者的回顧性隊列研究結果顯示甲氨蝶呤可能促進已有動脈粥樣硬化的類風濕關節炎患者的動脈硬化進展, 進一步說明類風濕關節炎患者的死亡率的增加可能與高同型半胱氨酸血癥有關［15］。

3 脂聯素、瘦素、同型半胱氨酸與類風濕關節炎的心血管疾病風險

大量研究證實脂肪因子參與多種疾病的炎癥反應過程,其中脂聯素作為血清中含量最高的脂肪因子即在動脈硬化的局部病理炎癥反應中由包裹在心包、動脈周圍的脂肪組織釋放出來而發揮作用［16］。已有研究表明［17］, 瘦素在心血管疾病的發生發展中起到重要的作用, 是心血管疾病獨立的危險因素。 另外, 亦有研究指出同型半胱氨酸升高5%時即發生心肌梗死的危險性增加3倍,因此表明高同型半胱氨酸血癥的患者發生心肌梗死的危險性增高。

4 展望

綜上所述, 類風濕關節炎患者發生心血管疾病尤其是動脈粥樣硬化的風險應該引起人們的重視。高同型半胱氨酸血癥可能是類風濕關節炎發生心血管疾病風險增加的原因之一, 另外, 瘦素、脂聯素與類風濕關節炎患者炎癥之間的關系也已經得到證實, 其也參與了心血管疾病的發生發展過程。然而, 是何種機制架起了慢性炎癥、脂聯素、瘦素、高同型半胱氨酸血癥、心血管疾病之間的橋梁, 目前其機制尚不清楚。因此, 關注類風濕關節炎患者體內的脂聯素、瘦素、同型半胱氨酸的水平對有效預防心血管疾病有著十分重要的意義, 且有助于降低類風濕關節炎人群的心血管疾病的發生率及病死率。

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