408次皮膚過敏試驗陽性的β-內酰胺類藥物分析

陳相潘，石 萍

(重慶市中山醫院藥劑科，重慶 400013)

β-內酰胺類藥物可引起IgE介導、以過敏性休克為臨床特點的急性過敏反應，病死率高，皮膚過敏試驗(簡稱皮式)是預測這種急性過敏反應較安全、有效的措施[1-2]，也是臨床最常用的方法。由于β-內酰胺類藥物皮試結果受多種因素影響，假陽性和假陰性時有發生[3]。頭孢菌素類藥物由于其抗原簇不明確，是否需要皮試，存在很大爭議[4]。為了探索β-內酰胺類藥物皮試的規律，幫助臨床科學地實施β-內酰胺類藥物皮試，筆者對我院2012年1月至2012年12月408次皮試陽性的β-內酰胺類藥物進行分析和總結，現報道如下。

1 資料與方法

根據第17版《新編藥物學》的要求[5]，經我院藥事管理和藥物治療委員會批準:我院所有β-內酰胺類藥物在使用前均需用本藥皮試，且統一皮試液的配制方法和最終質量濃度，青霉素類藥物皮試液的最終質量濃度為300 μg/mL，頭孢菌素類藥物皮試液的最終濃度為500 μg/mL。從我院醫院信息系統(HIS)中抽取所有β-內酰胺類皮試陽性的藥物，用Excel表統計患者的年齡、性別、時間、藥物名稱、是否換用另一種β-內酰胺類藥物皮試及皮試結果，并用匯總、計數、排序等方法分析皮試陽性與年齡和性別的關系，計算各種β-內酰胺類藥物皮試陽性的發生率。根據β-內酰胺類藥物3位或6/7位側鏈基團的差異[6]，分析我院交叉皮試陽性的β-內酰胺類藥物與側鏈的關系。側鏈基團的差異分為相同側鏈、相似側鏈、不同側鏈3種類型，相同側鏈指3位或6/7位基團相同;相似側鏈是指3位或6/7位基團相似;不同側鏈是指3位或6/7位基團完全不同。交叉皮試陽性是指同一名患者同時對2種以上β-內酰胺類藥物皮試均成陽性。

2 結果

2．1 皮試陽性情況

2012年共有348例患者β-內酰胺類藥物皮試陽性，其中，男164例，女184例;發生β-內酰胺類藥物皮試陽性408次。237例患者在β-內酰胺類藥物皮試陽性后換用其他β-內酰胺類藥物皮試，結果為陰性，占83．15%。同時發生2種以上β-內酰胺類藥物皮試陽性的比例為13．80%。

2．2 皮試陽性與年齡的相關性

348例患者中，20歲以下、20～40歲、40～60歲、60歲以上4個年齡段β-內酰胺類藥物皮試陽性發生率分別為10．34%，12．07%，32．18%，45．40%。可見，隨年齡的增加，發生β-內酰胺類藥物皮試陽性人數增加，可能是因為到我院就診的患者中老年患者占比例較大。

2．3 皮試陽性發生率

2012年我院共有21種β-內酰胺類藥物皮試陽性，其皮試陽性次數、使用總人數及皮試陽性發生率見表1。可見，在我院使用的21種β-內酰胺類藥物中，皮試陽性率各不相同，平均陽性率為0．54%，皮試陽性率最高的藥物是頭孢曲松、頭孢替安、氟氯西林、拉氧頭孢，磺芐西林，頭孢匹羅，頭孢米諾，美洛西林舒巴坦皮試陽性率最低。

2．4 交叉皮試陽性的β-內酰胺類藥物分析

按照上述方法，分別對我院2012年交叉皮試陽性的β-內酰胺類藥物進行分析，結果見表2。可見，我院發生交叉皮試陽性的β-內酰胺藥物大多數沒有相同的側鏈，少部分具有相似的側鏈。皮試陽性后，換用其他β-內酰胺藥物皮試陽性發生例數較多的藥物是氟氯西林、頭孢替安、拉氧頭孢、頭孢西丁。

表1 各種β-內酰胺類藥物皮試陽性發生情況

3 討論

以IgE介導的速發性藥物過敏反應(特別是過敏性休克)是臨床極為嚴重的不良反應，其發生、發展迅速，病死率高。β-內酰胺類藥物由于其獨特的化學結構，是引起過敏性休克最常見的藥物之一。有文獻報道，在英國藥物引起的致命性過敏反應中26%是由β-內酰胺類藥物引起，所有致命性過敏反應中11%是由β-內酰胺類藥物引起[7]。皮試是預測β-內酰胺類藥物以IgE介導的速發性過敏反應最有效的手段之一。另有文獻報道，青霉素類皮試預測速發型過敏反應的準確率為70%，但頭孢菌素皮試預測速發過敏反應的準確率只有30%[4]。

青霉素類藥物有相同的6-氨基青霉烷酸母環，頭孢菌素類藥物有相同的7-氨基頭孢烷酸母環，各種β-內酰胺類藥物的差異主要在側鏈不同，青霉素類藥物在6位有不同的側鏈基團，頭孢菌素類藥物在3位或(和)6/7位的側鏈基團存在差異，每個廠家生產工藝、標準也不完全一樣，近年有文獻報道，青霉素類藥物引起過敏性休克的抗原主要為青霉素在體外經重排而形成的青霉烯酸[7-8]。因此，各種β-內酰胺藥物引起過敏反應和皮試陽性的原因不完全相同，有的過敏反應由母環引起，有的由側鏈引起，有的由雜質引起，還有的由β-內酰胺在體外的重排物質引起等。筆者分析也發現，我院使用的不同β-內酰胺類藥物皮試陽性率有很大的差異。

β-內酰胺類藥物交叉過敏反應可因過敏反應抗原簇的差別分為完全交叉過敏反應和部分交叉過敏反應，當以6-氨基青霉烷酸母環或7-氨基頭孢烷酸母環為抗原簇時表現為完全交叉過敏反應，可能對具有相同母環的藥物均過敏;而以側鏈為抗原簇時表現為不完全交叉過敏反應，對具有相同側鏈的藥物可能發生過敏反應[9-10];由于母環在體外的重排受側鏈基團的影響，β-內酰胺類藥物交叉過敏反應也可能受母環和側鏈基團共同的影響。筆者分析也發現，我院患者發生交叉皮試陽性的β-內酰胺類藥物中絕大多數沒有相同或相似的側鏈。

表2 交叉皮試陽性的β-內酰胺類藥物的分析結果(例)

[1]Forrest DM，Schellenberg RR，Thien VVS，et al．Introduction of a practice guideline for penicillin skin testing improves the appropriateness of antibiotic therapy[J]．Clin Infect Dis，2001，32(12):1 685．

[2]Choi IS，Ha ER，Lim SW，et al．Beta-lactam antibiotic sensitization and its relationship to allergic diseases in tertiary hospital nurses[J]．Allergy Asthma Immunol Res，2010，2(2):114．

[3]郝 敏．青霉素類藥物皮試研究進展[J]．臨床護理雜志，2009，8(1):58．

[4]北京藥學會抗生素專業委員會．頭孢類抗茵藥物皮膚過敏試驗高端論壇專家共識[J]．臨床藥物治療雜志，2008，6(4):1．

[5]陳新謙，金有豫，湯 光．新編藥物學[M]．第17版．北京:人民衛生出版社，2011:40，47．

[6]DePestelDD，BenningerMS，DanzigerL，etal．Cephalosporinuse intreatment of patients with penicillin allergies[J]．J Am Pharm Assoc，2008，48:530．

[7]Meng XL，Rosalind E，Jenkins RE，et al．Direct Evidence for the Formation of Diastereoisomeric Benzylpenicilloyl Haptens from Benzylpenicillin and Benzylpenicillenic Acid in Patients[J]．The journal of pharmacology and experimental therapeutics，2011，338(3):841．

[8]袁 冰．β-內酰胺類抗生素的過敏反應和皮試問題[J]．中國執業藥師，2009，6(12):12．

[9]李志喬，海 靈．青霉素類藥物的化學結構與其交叉過敏反應[J]．中國抗生素雜志，2010，35(4):296．

[10]Pichichero ME．A review of evidence supporting the American Academy of Pediatrics Recommendation for prescribing cephalosporin antibiotics for penicillin-allergic patients[J]．Pediatrics，2005，115:1 048．