晚期前列腺癌藥物治療研究進展

曹希亮，高江平

前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤之一。據估計，2012年美國前列腺癌新發病例為241 740例，死亡28 170例［1］。近年來我國前列腺癌發病率有明顯的上升趨勢，且大部分患者初診時已出現局部進展或發生轉移，藥物治療是我國前列腺癌的主要治療方法［2］。但在2004年多西他賽上市以前晚期前列腺癌缺乏確切有效的治療手段。近年來，晚期前列腺癌的藥物治療研究取得了令人鼓舞的進展。筆者綜述了已經用于臨床或者近期將用于臨床晚期前列腺藥物治療的研究情況，為臨床醫務工作者和晚期前列腺癌患者提供新選擇。

1 概述

目前多種內分泌治療藥物，包括甾體類和非甾體類抗雄激素藥物、促性腺激素釋放激素類似物等陸續被開發并應用于晚期前列腺癌的治療，但治療18～24個月后，多數激素敏感型前列腺癌將轉變為雄激素非依賴性前列腺癌(AIPC)和激素抵抗性前列腺癌(HRPC)，預后很差。多種化療藥物如米托蒽醌、紫杉醇、吉西他濱和雌二醇氮芥等曾被用于治療HRPC多年，但僅能夠在一定程度上緩解疼痛，改善患者生活質量，并不能延長總生存期［3-4］。近年來，前列腺癌的基礎研究取得了突破性進展。既往多認為去勢治療的失敗是由于癌細胞生長不再依賴雄激素。但現在的基礎研究發現外源性雄激素被阻斷后，前列腺癌細胞內雄激素生物合成酶逐漸出現過表達，使得腫瘤內雄激素合成增加，導致腫瘤細胞微環境中雄激素的實際濃度超過了血液中監測到的濃度，在多數晚期前列腺癌患者，雄激素受體信號仍是前列腺癌研究的重要途徑［5-8］。基于上述認識，新型阻斷雄激素合成藥物的研究取得重要進展。隨著分子生物學及生物工程技術的迅速發展，前列腺癌的免疫治療、預防骨相關事件等藥物的研發也取得了突破。臨床試驗證明，這些藥物不但有助于緩解癥狀，也能延長晚期前列腺癌患者的總生存期。生物靶向治療藥物是晚期腫瘤治療的熱點，目前有多種生物靶向治療藥物進入不同的治療前列腺癌臨床研究階段，有多種藥物已經獲得Ⅲ期臨床試驗結果或者正在進行Ⅲ期臨床試驗。

2 藥物分類

2.1 阻斷雄激素合成藥物

2.1.1 阿比特龍(Abiraterone):阿比特龍是第一個被美國食品藥品管理局(FDA)批準上市的治療HRPC的阻斷雄激素合成的口服劑型藥物，其作用機制是不可逆抑制雄激素合成的限速酶細胞色素酶P450 c17(CYP17)，能阻斷睪丸、腎上腺、前列腺內雄激素的合成，且不會導致腎上腺功能不全［9-10］。一項多中心的隨機對照Ⅲ期臨床研究資料顯示，在去勢治療失敗的轉移性前列腺癌并已接受化療的患者中，阿比特龍－潑尼松組的死亡風險比安慰劑－潑尼松組降低了35.4%，總生存期較安慰劑組－潑尼松組延長近4個月(14.8個月vs 10.9個月)，至前列腺特異性抗原(PSA)水平升高時間(10.2個月vs 6.6 個月)、無進展生存期(5.6 個月vs 3.6 個月)以及PSA應答率(29%vs 6%)等次要終點均優于阿比特龍－潑尼松組［11］。基于上述研究，2011年4月FDA批準醋酸阿比特龍聯合潑尼松用于曾接受多西他賽治療的轉移性HRPC的治療。目前，阿比特龍用于未接受化療的轉移性HRPC的臨床試驗中期分析顯示，阿比特龍治療組總生存期、影像學無進展生存期以及次要終點均優于對照組［12］。

2.1.2 Enzalutamide(MDV3100):Enzalutamide是繼阿比特龍和卡巴他賽之后，新一代口服抗雄激素藥物雄激素受體拮抗劑，Ⅲ期臨床試驗證明，可使多西他賽治療失敗的患者生存期受益，FDA已于2012年8月31日批準上市。與其他抗雄激素藥物相比，該藥通過三重機制發揮作用，它不但與雄激素受體結合更為緊密，還抑制受體核轉位以及受體與DNA的結合，誘導腫瘤細胞凋亡［13］。一項多中心、雙盲、隨機Ⅲ期臨床研究進一步證實，對于多西他賽治療后的HRPC，Enzalutamide治療組總生存期(18.4個月vs 13.6個月)、影像學無進展生存期(8.3個月vs 2.9個月)、至 PSA 進展時間(8.3個月 vs3.0個月)、PSA 應答率(54.0%vs 1.5%)及生活質量均顯著優于安慰劑組［14］。目前，Enzalutamide用于未接受化療的轉移性HRPC的臨床試驗正在進行中。

2.1.3 TAK-700:TAK-700是一種新型非甾體雄激素抑制劑口服藥物，其作用機制是高選擇性抑制睪丸、腎上腺、前列腺腫瘤組織中的細胞色素酶CYP17A1的表達［15-16］。Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗證實了其療效［17］，Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

2.1.4 TOK-001:TOK-001可以同時破壞多種雄激素信號途徑使得雄激素受體下調、競爭性抑制雄激素與受體結合、阻止雄激素受體向核內轉位，也能抑制CYP17A1的表達［18］。目前該藥尚處于Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗階段。

2.2 化學治療藥物

2.2.1 多西他賽(Docetaxel):多西他賽是第1個被證實能夠延長晚期前列腺癌患者生存期的化療藥物，于2004年獲得FDA批準上市。其作用機制是通過抑制細胞分裂所必需的微管蛋白而抑制癌細胞的分裂和增殖。另有研究發現，多西他賽可以起到抑制雄激素受體的作用［19］。Ⅲ期多中心臨床研究報道，基于該藥的化療方案較其他方案可以顯著延長患者的生存時間，研究中，3周多西他賽－潑尼松方案較米托蒽醌－潑尼松方案生存期延長2.4個月(16.5 個月 vs 18.9 個月)［20］。國內的一項用多西他賽一線治療轉移性HRPC的研究顯示，多西他賽組總生存期比安慰劑組延長了近10個月［21］。目前正在進行多項基于多西他賽的標準化療方案聯合其他藥物以提高療效的臨床試驗［22］。

2.2.2 卡巴他賽(Cabazitaxel):卡巴他賽是一種新型的微管蛋白抑制劑，2010年6月FDA批準其上市用于治療晚期HRPC，尤其是可用于多西他賽治療失敗的前列腺癌。Ⅲ期隨機臨床試驗結果顯示，對于轉移性HRPC，卡巴他賽組比米托蒽醌組中位生存期延長了2.4個月(15.1個月 vs 12.7個月)，死亡風險降低了30%，腫瘤無進展時間和至PSA進展時間等次要終點也優于對照組［23］。

2.3 免疫治療藥物

2.3.1 Provenge:Provenge作為第1種用于治療實體腫瘤的免疫治療藥物，具有重要的臨床意義。該藥物采用抗原傳遞盒技術，利用前列腺酸性磷酸酶與粒細胞巨噬細胞集落刺激生物因子(GM-CSF)的融合重組蛋白作為抗原，在靶抗原和患者自身的樹突細胞相結合后，致敏樹突狀細胞，被再灌注到患者體內以刺激免疫應答，通過刺激患者自身免疫系統對抗前列腺癌，特異性地殺死癌細胞。該藥所激活的抗原特異性機制各參數與總生存期具有相關性［24］。Ⅲ期臨床試驗表明，在去勢治療失敗的轉移性前列腺癌并已接受化療的患者中，治療組的中位總生存期比安慰劑組長近4.1個月(25.8個月vs 21.7個月)，死亡風險降低了22%［25］。另外一項系統分析也證實 Provenge對 HRPC的治療價值［26］。該藥于2010年4月底被FDA批準用于治療晚期前列腺癌。

2.3.2 Ipilimumab:Ipilimumab是通過與CTLA4的結合來發揮作用。CTLA4是一種免疫抑制分子，通過與T細胞表面受體B7結合從而阻斷T細胞活化的第2信號，進而抑制T細胞活化，保證免疫系統平衡并避免自身免疫性疾病的發生。但在腫瘤治療中，CTLA4可能會抑制腫瘤免疫作用。該藥干擾CTLA4與T細胞的結合不但能夠激活CD8細胞，也激活了前列腺癌相關抗原特異性T細胞，可使免疫系統獲得更加持久的抗腫瘤能力［27-28］。目前FDA已批準其用于黑色素瘤的治療，治療轉移性HRPC的療效尚需Ⅲ期臨床試驗驗證。

2.3.3 PROSTVAC:PROSTVAC是基于痘病毒的疫苗，包括了PSA的一段DNA編碼序列和3個共刺激分子(B7.1、ICAM-1和LFA-3)。在 II期臨床試驗中，PROSTVAC將患者的生存時間延長了8.5個月，病死率降低了44%［29］。其Ⅲ期臨床試驗結果值得期待。

2.4 治療骨相關事件藥物

2.4.1 氯膦酸鹽:氯膦酸鹽治療晚期前列腺癌可以有效緩解骨骼疼痛，預防病理性骨折以及脊髓壓迫等，還可顯著降低各種骨折的發生率，延緩骨折的發生時間，緩解疼痛。更令人關注的是，一項多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗研究證實，氯膦酸鹽可提高前列腺癌骨轉移患者生存率，該研究中位隨訪時間11.5年，與安慰劑組相比，氯膦酸二鈉治療組的10年總生存率提高8%(9%vs 17%)［30］。提示前列腺癌發生骨轉移時應該常規長期使用氯膦酸鹽。

2.4.2 地諾單抗(Denosumab):地諾單抗是一種可與破骨細胞異化因子(RANKL)特異性結合的人源化的免疫球蛋白G2單克隆抗體，通過抑制RANKL，可預防或顯著延遲去勢抵抗性前列腺癌患者的骨轉移發生時間。發表于《Lancet》雜志上的一項Ⅲ期隨機研究針對基線無骨轉移、PSA檢測示骨轉移風險高、HRPC患者，研究了地諾單抗對無骨轉移生存時間的影響，結果顯示，地諾單抗組無骨轉移生存期較安慰劑組顯著延長(29.5個月 vs 25.2個月)，至骨轉移時間也較安慰劑組顯著延長(33.2個月 vs 29.5個月)，但兩組的總生存期無顯著差異［31］。另一項隨機、雙盲、對照、多中心研究表明，地諾單抗預防前列腺癌導致的骨相關事件的效果優于新型氯膦酸鹽制劑唑來磷酸［32］。該藥于2010年7月被FDA批準用于實體腫瘤骨轉移的治療。

2.4.3 氯化鐳-223(Alpharadin):氯化鐳-223是一種發射α射線的放射性藥物，利用氯化鐳-223釋放的α射線，精確地靶向作用于轉移到骨骼組織的癌細胞，從而最大限度減少對周圍正常細胞，特別是骨髓的損害;其半衰期為11.4 d，未被骨轉移灶吸收的氯化鐳-223會迅速被腸道清除，是第1種顯示出令人信服的抗腫瘤效應的放射性藥物，能夠使得PSA水平降低，疼痛得到緩解，也延長了生存期。在Ⅱ期臨床試驗基礎上，隨機雙盲對照Ⅲ期臨床試驗探索了在標準治療基礎上聯合氯化鐳-223或安慰劑治療伴有癥狀性骨轉移的HRPC的療效和安全性，結果顯示氯化鐳-223組骨轉移患者的總生存期(14.0個月vs 11.2個月)和首次骨相關事件(13.6個月vs 8.4個月)較安慰劑組顯著延長，且氯化鐳-223治療的安全性良好［33-34］。

2.5 生物靶向治療

2.5.1 Cabozantinib:Cabozantinib是酪氨酸激酶MET和血管內皮生長因子受體2(VEGFR-2)的抑制劑，對轉移和血管生成有明顯的抑制作用。其作用機制為:使轉移癌細胞廣泛凋亡，減少腫瘤侵犯和轉移，減少腫瘤細胞核上皮細胞增殖，阻抑骨轉移進展以及崩解腫瘤血管［35］。在2012年美國臨床腫瘤學會年會上公布的一項研究結果表明，有76%的轉移性前列腺癌患者在接受Cabozantinib的治療后，骨骼掃描顯示腫瘤部分或全部萎縮。此外，在使用麻醉劑對抗骨疼痛的患者中，67%的患者疼痛減輕，56%的患者停止使用麻醉劑或減少用量［36］。但沒有數據顯示Cabozantinib能延長患者的生存期。Ⅲ期臨床試驗正在全世界240個醫療中心進行。

2.5.2 Tasquinimod:Tasquinimod是一種具有多效性的藥物，其包括免疫調節、抗血管生成和抗轉移作用。Ⅱ期臨床試驗在腫瘤無進展生存期方面顯示出其優越性［37］。治療無明顯全身癥狀的轉移性前列腺癌的隨機、對照、雙盲Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

2.5.3 Custirsen:Custirsen是一種反義寡核苷酸，可阻斷凝聚素的產生，而凝聚素是一種細胞存活蛋白，通常在一些腫瘤中會過表達，且對抗癌治療藥物有反應［38］。早期臨床研究結果表明，Custirsen聯合化療可降低前列腺癌相關性疼痛并改善總生存率［39-40］。研究人員正在進行 Custirsen聯合化療用于去勢抵抗性前列腺癌的兩項Ⅲ期臨床試驗。該藥已經進入FDA的快速通道，預計將于2013年出結果。

2.5.4 貝伐單抗(Bevacizumab):貝伐單抗是一種重組的人類單克隆IgG1抗體，通過抑制人類VEGF的生物學活性而起作用，是美國第1個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥物。一項有關貝伐單抗治療前列腺癌的Ⅲ期隨機、對照、雙盲臨床試驗結果發現，多西他賽聯合潑尼松方案中加入貝伐單抗后，腫瘤無進展生存期顯著延長，但總生存期并無顯著延長［41］。

綜上所述，近年來晚期前列腺藥物治療研究取得了突破性進展。隨著對前列腺癌發病機制的認識越來越深，必將有更多的新藥問世。這不僅給臨床醫生帶來了新的方法，也帶來了新的挑戰。如何根據患者實際情況制訂最佳的治療計劃，在恰當的時機使用恰當的藥物，使患者最大限度獲益，還需要更多的探索。

［1］Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics，2012［J］.CA Cancer J Clin，2012，62(1):10-29.

［2］馬春光，葉定偉，李長嶺，等.前列腺癌的流行病學特征及晚期一線內分泌治療分析［J］.中華外科雜志，2008，46(12):921-925.

［3］Tannock I，Osoba D，Stockler M R，et al.Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer:A Canadian randomized trial with palliative end points［J］.J Clin Oncol，1996，14(6):1756-1764.

［4］Kantoff P W，Halabi S，Conaway M，et al.Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormone refractory prostate cancer:results of the cancer and leukemia group B 9182 study［J］.J Clin Oncol，1999，17(8):2506-2513.

［5］Holzbeierlein J，Lal P，Latulippe E，et al.Gene expression analysis of human prostate carcinoma during hormonal therapy identifies androgen-responsive genes and mechanisms of therapy resistance［J］.Am J Pathol，2004，164(1):217-227.

［6］Locke J A，Guns E S，Lubik A A，et al.Androgen levels increase by intratumoral de novo steroidogenesis during progression of castration-resistant prostate cancer［J］.Cancer Res，2008，68(15):6407-6415.

［7］Mostaghel E A，Page S T，Lin D W，et al.Intraprostatic androgens and androgen-regulated gene expression persist after testosterone suppression:therapeutic implications for castration-resistant prostate cancer［J］.Cancer Res，2007，67(10):5033-5041.

［8］Attard G，Reid A，Auchus R，et al.Clinical and biochemical consequences of CYP17A1 inhibition with abiraterone given with and without exogenous glucocorticoids in castrate men with advanced prostate cancer［J］.J Clin Endocrinol Metab，2012，97(2):507-516.

［9］Handratta V D，Vasaitis T S，Njar V C，et al.Novel C-17-heteroaryl steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens:synthesis，in vitro biological activity，pharmacokinetics，and antitumor activity in the LAPC4 human prostate cancer xenograft model［J］.J Med Chem，2005，48(8):2972-2984.

［10］Attard G，Belldegrun A S，de Bono J S.Selective blockade of androgenic steroid synthesis by novel lyase inhibitors as a therapeutic strategy for treating metastatic prostate cancer［J］.BJU Int，2005，96(9):1241-1246.

［11］de Bono J S，Logothetis C J，Molina A，et al.Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer［J］.N Engl J Med，2011，364(21):1995-2005.

［12］Ryan C J，Smith M R，De Bono J R，et al.Interim analysis(IA)results of COU-AA-302，a randomized，phase III study of abiraterone acetate(AA)in chemotherapynaive patients(pts)with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC) ［J］.J Clin Oncol，2012，30(Suppl 5):4518.

［13］Tran C，Ouk S，Clegg N J，et al.Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer［J］.Science，2009，324(5928):787-790.

［14］Scher H I，Fizazi K，Saad F，et al.Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy［J］.N Engl J Med，2012，367:1187-1197.

［15］Yamaoka M，Hara T，Hitaka T，et al.Orteronel(TAK-700)，a novel non-steroidal 17，20-lyase inhibitor:Effects on steroid synthesis in human and monkey adrenal cells and serum steroid levels in cynomolgus monkeys［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2012，129(3-5):115-128.

［16］Kaku T，Hitaka T，Ojida A，et al.Discovery of orteronel(TAK-700)，a naphthylmethylimidazole derivative，as a highly selective 17，20-lyase inhibitor with potential utility in the treatment of prostate cancer［J］.Bioorg Med Chem，2011，19(21):6383-6399.

［17］Agus D B，Stadler W M，Shevrin D H，et al.Safety，efficacy，and pharmacodynamics of the investigational agent TAK-700 in meta-static castration-resistant prostate cancer(mCRPC):updated data from a phase Ⅰ/Ⅱstudy［J］.J Clin Oncol，2011，29(Suppl):abstract 4531.

［18］Vasaitis T S，Bruno R D，Njar V C.CYP17 inhibitors for prostate cancer therapy［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2011，125(1-2):23-31.

［19］Gan L，Chen S，Wang Y，et al.Inhibition of the androgen receptor as a novel mechanism of taxol chemotherapy in prostate cancer［J］.Cancer Res，2009，69(21):8386-8394.

［20］Tannock I F，de Wit R，Berry W R，et al.Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer［J］.N Engl J Med，2004，351(15):1502-1512.

［21］沈益君，卞曉潔，謝湖陽，等.多西他賽聯合潑尼松或米托蒽醌聯合潑尼松一線治療轉移性激素抵抗性前列腺癌的遠期療效和安全性分析［J］.中華外科雜志，2012，50(6):539-542.

［22］Galsky M D，Vogelzang N J.Docetaxel-based combination therapy for castration-resistant prostate cancer［J］.Ann Oncol，2010，21(11):2135-2144.

［23］de Bono J S，Oudard S，Ozguroglu M，et al.Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castrationresistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment:a randomised open-label trial［J］.Lancet，2010，376(9747):1147-1154.

［24］Sheikh N A，Petrylak D，Kantoff P W，et al.Sipuleucel-T immune parameters correlate with survival:an analysis of the randomized phase 3 clinical trials in men with castration-resistant prostate cancer［J］.Cancer Immunol Immunother，2013，62(1):137-147.

［25］Kantoff P W，Higano C S，Shore N D，et al.Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer［J］.N Engl J Med，2010，363(4):411-422.

［26］Sonpavde G，Di Lorenzo G，Higano C S，et al.The role of sipuleucel-T in therapy for castration-resistant prostate cancer:a critical analysis of the literature［J］.Eur Urol，2012，61(4):639-647.

［27］Pardoll D，Drake C.Immunotherapy earns its spot in the ranks of cancer therapy［J］.J Exp Med，2012，209(2):201-209.

［28］Fong L，Kwek S S，O'Brien S，et al.Potentiating endogenous antitumor immunity to prostate cancer through combination immunotherapy with CTLA4 blockade and GM-CSF［J］.Cancer Res，2009，69(2):609-615.

［29］Kantoff P W，Schuetz T J，Blumenstein B A，et al.O-verall survival analysis of a phase II randomized controlled trial of a Poxviral-based PSA-targeted immuno-therapy in metastatic castration-resistant prostate cancer［J］.J Clin Oncol，2010，28(7):1099-1105.

［30］Dearnaley D P，Mason M D，Parmar M K，et al.Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer:long-term overall survival results from the MRC PR04 and PR05 randomised controlled trials［J］.Lancet Oncology，2009，10(9):872-876.

［31］Smith M R，Saad F，Coleman R，et al.Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer:results of a phase 3，randomised，placebo-controlled trial［J］.Lancet，2012，379(9810):39-46.

［32］Fizazi K，Carducci M，Smith M，et al.Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer:a randomised，double-blind study［J］.Lancet，2011，377(9768):813-822.

［33］Nilsson S，Franzén L，Parker C，et al.Bone-targeted radium-223 in symptomatic，hormone-refractory prostate cancer:a randomised，multicentre，placebo-controlled phase Ⅱ study［J］.Lancet Oncol，2007，8(7):587-594.

［34］Parker C，l Heinrich D，O＇Sullivan J M，et al.Overall survival benefit and safety profile of radium-223 chloride，a first-in-class alpha-pharmaceutical:Results from a phaseⅢrandomized trial(ALSYMPCA)in patients with castration-resistant prostate cancer(CRPC)with bonemetastases ［J］.J Clin Oncol， 2012，30(Suppl 5):8.

［35］Yakes F M，Chen J，Tan J，et al.Cabozantinib(XL184)，a novel MET and VEGFR2 inhibitor，simultaneously suppresses metastasis， angiogenesis， and tumor growth［J］.Mol Cancer Ther，2011，10(12):2298-2308.

［36］Hussain M，Smith M R，Sweeney C，et al.Cabozantinib(XL184)in metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC):results from a phaseⅡrandomized discontinuation trial［J］.J Clin Oncol，2011，29(Suppl):abstr 4516.

［37］Pili R，Haggman M，Stadler W M，et al.PhaseⅡ randomized， double-blind， placebo-controlled study of tasquinimod in men with minimally symptomatic metastatic castrate-resistant prostate cancer［J］.J Clin Oncol，2011，29(32):4022-4028.

［38］Shiota M，Zoubeidi A，Kumano M，et al.Clusterin is a critical downstream mediator of stress-induced YB-1 transactivation in prostate cancer［J］.Mol Cancer Res，2011，9(12):1755-1766.

［39］Chi K N，Hotte S J，Yu E Y，et al.A randomized phase II study of docetaxe and prednisone with or without OGX-011 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer［J］.J Clin Oncol，2010，28(27):4247-4254.

［40］Saad F，Hotte S，North S，et al.Randomized phase II trial of Custirsen(OGX-011)in combination with docetaxel or mitoxantroneas second-line therapy in patients with metastatic castrate-resistant prostate cancer progressing after first-line docetaxel:CUOG trial P-06c［J］.Clin Cancer Res，2011，17(7):5765-5773.

［41］Kelly W K，Halabi S，Carducci M A，et al.A randomized，double-blind，placebo-controlled phaseⅢ trial comparing docetaxel，prednisone，and placebo with docetaxel，prednisone，and bevacizumab in men with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC):Survival results of CALGB 90401［J］.J Clin Oncol，2010(suppl):abstr CBA 4511.