復方甘草酸苷注射液治療妊娠晚期慢性乙肝患者對嬰幼兒生長發育的影響

高悠婷 陳威 孫慶豐 吳楊荷 周青青 蔡福景

●病例報告

復方甘草酸苷注射液治療妊娠晚期慢性乙肝患者對嬰幼兒生長發育的影響

高悠婷 陳威 孫慶豐 吳楊荷 周青青 蔡福景

目的探討復方甘草酸苷注射液（SNMC）治療妊娠晚期慢性乙肝患者對嬰幼兒生長發育的影響。 方法 選擇妊娠晚期慢性乙肝患者160例，分為SNMC組和思美泰注射液（SAM）對照組，每組80例。隨訪測量嬰幼兒出生后6、12和24個月時的身高、體重、頭圍和胸圍；同時采用貝利嬰幼兒發展量表的智力發展指數（MDI）和運動發展指數（PDI）對嬰幼兒的智力和運動狀況進行評估。結果兩組嬰幼兒在6、12和24個月時的身高、體重、頭圍和胸圍均數比較以及MDI和PDI均數比較，均無統計學差異（均P＞0.05）。結論復方甘草酸苷注射液治療妊娠晚期慢性乙肝患者,對嬰幼兒生長發育無明顯影響。

復方甘草酸苷注射液 妊娠 慢性乙型肝炎 生長發育

【 Abstract】 ObjectiveTo investigate the effect on infant growth and development of Stronger Neo-Minophagen CTM used for chronic hepatitis B in late trimester pregnant women.MethodsOne hundred and sixty late trimester pregnant women with chronic hepatitis B were randomly assigned into two arms:patients in group A were treated with Stronger Neo-Minophagen CTM(n=80)and patients in group B were treated with ademetionine injection(n=80).The height,weight,head circumference and chest circumference of 6,12 and 24 months from birth were measured,while the mental and motor status were assessed by Bailey developmental schedules of the mental development index(MDI)and Psychomotor development index(PDI).ResultsThere was no significant difference in the height,weight,head circumference and chest circumference at 6,12 and 12 months from birth (P＞0.05),and no difference in MDI and PDI between infants of two groups(P＞0.05).ConclusionThere were no significant effects on the growth and development of infants in pregnant women with chronic hepatitis B treated with Stronger Neo-Minophagen CTM.

乙型肝炎合并妊娠時容易重型化，患者病死率較高，因為考慮到胎兒的安全性，治療變得非常棘手[1]。復方甘草酸苷注射液（Stronger Neo-Minophagen C，SNMC）是從中藥甘草中提取的有效成分甘草酸苷，輔以甘氨酸、鹽酸半胱氨酸制成，作為護肝藥物大量應用于臨床。近年來多項研究已證實SNMC治療妊娠晚期乙肝患者的療效及對胎兒的安全性[2-5]。本研究旨在進一步探討SNMC治療妊娠晚期慢性乙肝患者對嬰幼兒生長發育的影響，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集本院2008-07—2010-08妊娠晚期慢性乙肝患者160例，并對所生嬰幼兒進行定期隨訪至2012-08。妊娠均經尿妊娠試驗和B超確定，肝炎的診斷均采用2005年中華醫學會感染病分會及肝病學會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準[6]。本研究經本院倫理委員會批準，治療前告知孕婦及家屬SNMC的安全性已在動物實驗中證實，但目前無人體研究資料。經孕婦同意并簽署知情同意書后開始治療。將患者按照病情及意愿進行非隨機化分組，分為SNMC組和思美泰注射液（SAM）對照組，每組80例，兩組患者臨床生化指標均無統計學差異（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床生化指標比較

1.2 方法

1.2.1 治療方案 SNMC組采用SNMC注射液（商品名：美能，由日本米諾發源制藥公司生產，深圳健安醫藥有限公司經銷)60ml加入5%葡萄糖注射液250ml靜脈滴注，1次/d，2周為1個療程，治療到ALT基本正常或順利分娩后結束。對照組患者采用SAM注射液（商品名：思美泰，意大利雅培制藥有限公司生產）1g加入5%葡萄糖注射液250ml靜脈滴注，1次/d，療程和其余治療藥物與SNMC組基本相同。

1.2.2 隨訪時間及指標 于嬰兒出生6、12和24個月進行隨訪，早產兒采用校正年齡進行隨訪。由專人負責測量嬰幼兒身高、體重、頭圍和胸圍，并采用貝利嬰幼兒發展量表測定智力發展指數（mentaldevelopmentindex,MDI）和精神運動發展指數（psychomotordevelopmentindex,PDI）。

1.3 統計學處理 采用SPSS15.0統計軟件，計量資料用表示，組間比較采用t檢驗。

2 結果

2.1 兩組嬰幼兒身高、體重、頭圍和胸圍均值比較 兩組嬰幼兒6、12和24個月測量的身高、體重、頭圍和胸圍比較，均無統計學差異（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組嬰幼兒身高、體重、頭圍和胸圍比較

2.2 兩組嬰幼兒MDI和PDI的均值比較 兩組嬰幼兒6、12和24個月測定的MDI和PDI均值比較，均無統計學差異（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組幼兒MDI和PDI比較

3 討論

妊娠合并病毒性肝炎是妊娠期肝功能異常的主要原因之一。在妊娠期合并乙肝時，由于考慮到對胎兒的不利影響，藥物使用受到了一定的限制。因此，治療妊娠乙肝患者必須考慮藥物對母嬰的安全性。SNMC為甘草甜素提取物，其主要成分為甘草酸銨、甘草酸、L-半胱氨酸等，該藥不但具有抗炎作用，而且具有類固醇樣作用和保護肝細胞的作用，可降低轉氨酶，保護肝細胞，同時無明顯不良反應，已在臨床廣泛使用[7]。SAM調節肝細胞膜流動性并可促進肝臟解毒過程中硫化物的產生，治療妊娠期肝內膽汁淤積安全有效、嬰兒Apgar評分及嬰兒發育均正常[8]。在動物實驗中，正常劑量的SNMC對大鼠無致畸作用[9]（日本米諾發源制藥株式會社，復方甘草酸昔注射液說明書）。筆者的前期研究[2]以及其他學者研究[3-5]均表明，SNMC治療妊娠晚期慢性乙肝患者，有降低轉氨酶、改善臨床癥狀和體征的作用，并初步證實了SNMC治療妊娠期乙肝患者的有效性和安全性，但對使用過SNMC治療的妊娠患者所生育的嬰幼兒隨訪觀察目前未見報道。

妊娠合并病毒性肝炎尤其是ALT升高超過正常值5倍甚至10倍的患者，其肝炎重癥化概率增高。本研究所選擇的患者ALT均值超過500U/L，有抗炎、保肝治療的指征，但患者均為妊娠晚期，故給予護肝治療為主。近年來有兩項研究替比夫定治療妊娠晚期慢性乙肝患者以阻斷其母嬰傳播發表于國外權威雜志[10-11]，我科從2012年開始部分患者給予了替比夫定抗病毒治療，但因入組時間較晚，隨訪時間不到2年，故未納入本研究。另外抗病毒治療雖能短期內抑制病毒復制，而免疫激活及肝臟炎癥反應的減輕仍需一段時間，故為減輕患者肝炎重癥化的概率，主要采取了SNMC為主的護肝治療。本研究對SNMC治療的妊娠患者所生育的嬰幼兒進行了隨訪，結果表明與未使用的患者所生育的嬰幼兒比較，6、12和24個月測定的身高、體重、頭圍和胸圍，以及MDI和PDI均無統計學差異。可見，SNMC可以作為治療妊娠期合并病毒性肝炎的較理想藥物，但目前研究樣本量及隨訪時間有限，故有待于擴大樣本量、延長隨訪時間進一步研究。

[1] 姚光弼主編.臨床肝臟病學[M].上海:上海科學技術出版社,2004:829.

[2] Sun Q F,Ding J G,Wang X F,et al.Efficacy and safety of intravenous stronger neo-minophagen C and S-adenosyl-L-methionine in treatment of pregnant woman with chronic hepatitis B: a pilot study[J].Med Sci Monit,2010,16(8):PR9-14.

[3] 郭伯棋,黃慶華,林玉英,等.復方甘草酸苷治療妊娠合并乙型肝炎患者40例療效觀察[J].海峽藥學,2008,20(1):68.

[4] 李栓路.SNMC治療妊娠期肝功能異常療效觀察[J].肝臟,2007,12 (6):513.

[5] 張龍琪,陶志梅,童聰威,等.復方甘草酸苷治療妊娠期病毒性肝炎的療效觀察[J].杭州師范學院學報(自然科學版),2005,4(3):199.

[6] 中華醫學會肝病學分會,中華醫學會感染病分會聯合制訂.慢性乙型肝炎防治指南[J].中華肝臟病雜志,2005,13(2):881.

[7] 汪俊韜,于少軍,肖煒.復方甘草甜素(美能)在肝病領域的臨床應用[J].中國藥房,2002,13(8):3．

[8] Rlbalta J,Reyes H,Gonzalez M C,et al.S-Adenosyl-L-Methionine in the Treatment of Patients with Intrahepatic Cholestasis of Pregnancg:A Randomized,Double-blind,Placebo-Controlled Studywith Negative Results[J].Hepatolgy,1991,13(6):1084-1089.

[9] 日本米諾發源制藥株式會社.復方甘草酸苷注射液說明書.中國SFDA.核準日期2008年5月15日,修改日期2011年4月1日.

[10] Han G R,Cao M K,Zhao W,et al.A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection[J].J Hepatol,2011,55(6):1215-1221.

[11] Pan C Q,Han G R,Jiang H X,et al.Telbivudine prevents vertical transmission from HBeAg-positive women with chronic hepatitis B[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2012,10(5):520-526.

Effect on infant growth and development of Stronger Neo-Minophagen CTM used for chronic hepatitis B in late trimester pregnant women

Stronger Neo-Minophagen C Pregnancy Hepatitis B,Chronic Growth and Development

2013-03-04）

（本文編輯：胥昀）

溫州衛生局資助課題（2011B072）

325200 瑞安，溫州醫學院附屬第三醫院（瑞安市人民醫院）感染科

孫慶豐，E-mail:sunxue0806@126.com