含羥基喜樹堿的預激方案誘導治療高危骨髓增生異常綜合征及骨髓增生異常綜合征轉化的急性髓系白血病的療效觀察

王石松

骨髓增生異常綜合征是一組起源于造血干細胞的惡性克隆性疾病，高危骨髓增生異常綜合征(MDS)是依據國際預后積分系統(IPSS)評分為1.5分及以上的MDS患者，短時間易轉化的急性髓系白血病，耐藥性高，預后差。DNA甲基化抑制劑等藥物因價格昂貴多數患者難以承受，而高危MDS多為老年患者不適宜行異基因造血干細胞移植，所以化療仍是高危MDS和MDS轉化的急性髓系白血病(AML)的主要治療手段，而強烈誘導化療副作用大，患者不能耐受。本研究觀察了CHG(羥基喜樹堿聯合阿糖胞苷和粒細胞集落刺激因子)預激方案治療高危MDS及MDS轉化的AML的療效及不良反應，并與CAG(阿克拉霉素、阿糖胞苷和粒細胞集落刺激因子)方案進行比較，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2008年4月—2012年5月我院收治的51例高危MDS和10例MDS轉化的AML的患者，所有患者經骨髓細胞學涂片、骨髓活檢、免疫學分型及細胞遺傳學檢查確診，IPSS評分≥1.5分，參照張之南主編的《血液病診斷及療效標準》[1]確診。按化療方案分為：CHG組32例〔難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)17例、難治性貧血伴原始細胞增多轉化型(RAEB-T)10例、MDS轉化的AML 5例〕，其中男19例，女13例；年齡21～84歲(中位年齡61.2歲)；病程最長16個月。CAG組29例(RAEB 14例，RAEB-T 10例，MDS轉化的AML 5例)，其中男17例，女12例；年齡19～81歲(中位年齡58.5歲)；病程最長17個月。兩組患者在性別(χ2=0.0036)、年齡(u=0.9203)、病程(t=0.4882)方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 化療方案 CHG方案：羥基喜樹堿4 mg+5%葡萄糖溶液500 ml，靜脈滴注5 h以上，1次/d，連續14 d，阿糖胞苷25 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜脈滴注1 h，1次/12 h，連續14 d，粒細胞集落刺激因子300 μg/d，化療前1 d開始皮下注射，直到化療結束。CAG方案：阿克拉霉素10 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml，靜脈滴注，1次/d，連續8 d，阿糖胞苷、粒細胞集落刺激因子用法及用量同CHG方案。化療11～14 d復查骨髓，骨髓增生活躍或原始細胞≥10%者延長化療，白細胞≥20×109/L時停用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。

1.3 支持治療 同時給予保肝止吐護胃、護心水化及堿化尿液治療。化療前、化療結束時行血常規，肝、腎功能和電解質，心電圖，胸片，B超，骨髓細胞學檢查；化療前行免疫分型和細胞遺傳學檢查。開始化療后每2 d復查血常規，血紅蛋白(Hb)<70 g/L或伴有明顯貧血癥狀時輸注紅細胞，血小板≤15×109/L時輸注血小板。如果存在感染、出血或使用抗生素等因素，血小板≤20×109/L時輸注血小板，中性粒細胞<1×109/L時入住無菌床，給予肛周及口腔護理。每天觀察臨床癥狀體征，體溫>38 ℃或較基礎體溫升高1 ℃排除藥物熱時，給予血培養及尿細菌學檢查，同時給予抗生素治療，5 d無效者加用抗真菌藥物。

1.4 緩解后治療 完全緩解的患者，應用常規化療方案鞏固和強化治療。包括：HA(三尖衫酯堿+阿糖胞苷)、DA(柔紅霉素+阿糖胞苷)、AA(阿克拉霉素+阿糖胞苷)、MA(米托蒽醌+阿糖胞苷)、TA(拓撲替康+阿糖胞苷)、IA(去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷)、EA(足葉乙甙+阿糖胞苷)等，1個療程未達完全緩解(CR)者，換用其他方案。

1.5 結果評價 療效參照張之南主編的《血液病診斷及療效標準》[1]，分為CR、部分緩解(PR)和血液學改善，有效率=CR+PR+血液學改善。不良反應采用世界衛生組織(WHO)規定的化療不良反應評價標準進行評價。

2 結果

2.1 療效比較 經1個療程治療后，CHG組32例患者中CR 14例，PR 7例，血液學改善1例，有效率68.8%；CAG組患者中CR 12例，PR 6例，血液學改善3例，有效率72.4%。兩組組CR率和有效率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.2 毒副作用 兩組患者的各項毒副作用發生率比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。兩組均未發生治療相關死亡，惡心、食欲減退均能耐受。CHG組2例患者出現尿痛、血尿，停藥1周后消失，3例出現重度感染，1例出現真菌感染；CAG組2例患者出現重度感染，但均得到控制。

2.3 隨訪情況 CHG組14例CR患者中3例因心律失常僅接受HA/EA方案鞏固及強化，已全部復發，平均CR時間僅5.8個月。另外11例患者交替接受HA/AA/TA/MA/IA 等方案化療，1例失訪，7例分別在3～16個月復發，3例進展為AML，平均CR時間9.6個月；4例緩解期超過6個月的復發患者中有2例取得CR，很快再次復發。CAG組12例CR患者，2例失訪，8例分別在2.6～17個月復發，2例進展為AML，平均CR時間為9.2個月。5例復發患者再用CAG方案，未取得CR，3例應用CHG方案，1例取得CR，1例取得PR。

表1 兩組患者治療的毒副作用比較

注：*采用確切概率法

3 討論

高危MDS轉AML率高，且多為老年患者，多合并其他系統疾病，對強烈化療不能耐受。Jackson等[2]報道使用強烈誘導化療相關死亡率高達22%。日本學者Yamada等[3]于1995年使用CAG預激方案治療老年難治復發AML，取得了良好療效。Cheson等[4]用CAG方案治療老年RAEB和RAEB-T患者，同樣取得較好療效，不良反應較標準方案減少。國內陳浩月等[5]應用CAG方案治療中高危MDS總有效率81.5%，未發生化療相關死亡。馬清君等[6]聯合環孢素A和CAG方案治療中高危低增生性骨髓增生異常綜合征總有效率82.4%。目前CAG方案已經成為成熟的預激方案，羥基喜樹堿是從珙桐科植物喜樹中分離出來的微量生物堿，是拓撲異構酶I抑制劑，作用于細胞周期S期，能夠干擾DNA復制，為細胞周期特異性藥物。體外實驗表明羥基喜樹堿對人骨髓增生異常綜合征MUTZ1細胞具有明顯的抑制作用，并可誘導MUTZl細胞凋亡[7]。受此啟示：本研究用羥基喜樹堿替代阿克拉霉素組成CHG方案治療高危MDS和MDS轉化的AML，探討CHG預激方案的療效及安全性。結果顯示CHG組完全緩解率43.8%(14/32)，部分緩解21.9%(7/32)，1例取得血液學改善，總有效率68.8%。與CAG組比較完全緩解率和有效率無統計學差異。8例CAG方案無效的患者，嘗試換用CHG方案化療，1例取得CR，1例血液學改善，取得較好療效，這可能與羥基喜樹堿抗癌譜廣，且與其他常用抗腫瘤藥物無交叉耐藥性有關[8]。與CAG組比較，CHG組未發生心臟和肝臟損傷，但兩方案毒副作用無顯著性差異，可能與病例較少有關。

高危MDS和MDS轉化的AML易復發，緩解后治療依然是個難題[9]。3例合并心臟病患者因蒽環類藥物的心臟毒性作用而僅用HA/EA強化治療的患者早期復發，緩解期最短者2個月，平均緩解期5.8個月。應用含蒽環類藥物的方案鞏固化療或反復變換方案的患者完全緩解期平均9.6個月。因此對于高危MDS完全緩解的患者，應如同急性白血病的治療理念一樣[10]，采用較強烈方案強化治療，或更換方案減少耐藥，延長生存期。

總之，對于高危MDS和MDS轉化的AML患者，CHG方案能夠取得較高的完全緩解率和有效率，粒細胞缺乏時間較短，非血液學不良反應輕微，生存時間延長，療效肯定。是CAG之外又一可選擇的治療高危MDS患者的安全有效的方案。而且羥基喜樹堿和其他化療藥物無交叉耐藥性及心臟毒性，對于CAG方案耐藥的患者或者合并心臟病不能應用阿克拉霉素的部分患者不失為一種好的選擇。對于CHG方案誘導緩解后的高危MDS和MDS轉化的AML患者應綜合患者的整體狀況，做出全面評估，盡可能給予較強烈的方案強化治療或多種方案交替化療，同時給予積極的感染預防措施，爭取較長的CR期。

1 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準[M].3版.北京：科學出版社，2007.

2 Jackson G，Taylor P，Smith GM，et al.A multicentre，open，noncmoparative phaseⅡstudy of a combination of fludarabine phosphate，cytarabine and granulocyte colonystimulating factor inrelapsed and refractory acute myeloid leukaemia and de novorefractory anaemia with excess of blasts in transformation[J].Br JHaematol，2001，112(1)：127-137.

3 Yamada K，Fumswa S，Saitok，et al.Concurrent use of granulocyte colony stimulation fator with low dose cytosine arabinoside and aclarubicin for previously treated acute myelogenous leukemia：a pilot study[J].Leukamia，1995，9(1)：10-14.

4 Cheson BD，Bennett JM，Kantarijian H，et al.Report of an inter-nationall working group to standardize response criteria for myelodysp lastic syndromes[J].Blood，2000，96(12)：3671-3674.

5 陳浩月，錢思軒，李建勇.CAG預激方案治療中高危骨髓增生異常綜合征療效觀察[J].中華實用內科雜志，2010，49(8)：703-704.

6 馬清君，冷青，季征，等.環孢素A聯合CAG方案治療中高危低增生性骨髓增生異常綜合征療效分析[J].中國全科醫學，2010，13(5)：529-530.

7 薛萌，陳寶安，邵澤葉，等.羥基喜樹堿誘導人骨髓增生異常綜合征細胞系MUTZ-1細胞凋亡及機制的研究[J].中華血液學雜志，2007，28(5)：344-345.

8 劉健，胥彬.羥基喜樹堿類藥物作用機制及合并治療中機制的研究[J].中國腫瘤臨床，1998，25(5)：389-392.

9 韓丹壘，郭靜明.骨髓微環境和骨髓增生異常綜合征的研究進展[J].中國全科醫學，2012，15(7)：2375.

10 陳鋒文.骨髓增生異常綜合征146例分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2011，19(3)：433.