血栓抽吸聯合替羅非班在急診經皮冠狀動脈介入術中的有效性和安全性的Meta分析

王現濤，蘇 強，李 浪，黃萬眾

急診經皮冠狀動脈介入(PCI)已成為急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者開通梗死相關血管的有效手段[1]，其可有效開通心外膜下冠狀動脈；但部分患者仍持續存在微循環血流受損[2]。急診PCI術后有20%～40%的患者會發生無復流或慢血流[3]。研究發現，遠端微循環栓塞是造成PCI術后心肌梗死面積擴大、患者生存率下降的原因[4]。最新研究表明，急診PCI術中球囊或支架擴張前應用血栓抽吸可以改善心肌再灌注并降低患者死亡率[5-7]。血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班可以降低血栓負荷，抑制急診PCI術中血小板聚集[8-9]。因此，急診PCI術中應用血栓抽吸聯合替羅非班抑制血小板聚集和血栓形成是預防無復流非常重要且極為有效的方法。

目前，國內外部分臨床試驗對急診PCI術中應用血栓抽吸聯合替羅非班的效果進行了相關研究，但其有效性和安全性仍存在較大爭議，且尚無規范的臨床指南可供參考。因此，本研究采用Cochrane系統評價方法對急診PCI術中應用血栓抽吸聯合替羅非班的有效性和安全性進行評價，以期為臨床提供最佳科學依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 (1)研究類型為急診PCI術中應用血栓抽吸聯合替羅非班的隨機對照試驗，無論是否采用盲法。(2)研究對象為急性STEMI患者，符合WHO診斷標準，并行急診PCI治療；排除急性心肌梗死合并陳舊性心肌梗死、缺血性心肌病、重度心力衰竭、中重度肝腎功能不全、冠狀動脈左主干病變、曾行冠狀動脈旁路移植術及存在抗凝禁忌證患者。(3)干預措施：觀察組PCI術中采用血栓抽吸聯合替羅非班治療，用血栓抽吸導管人工負壓抽吸，替羅非班經靜脈或冠狀動脈內注射給藥；對照組為空白對照。(4)觀察指標：①主要觀察指標：心肌梗死溶栓(TIMI)血流、TIMI心肌灌注(TMP)分級、校正的TIMI計幀數(CTFC)；②次要觀察指標：主要心血管不良事件(MACE，包括術后死亡、靶血管重建、心肌再梗死、嚴重心力衰竭、再發心絞痛)發生率、出血并發癥發生率、左室射血分數(LVEF)、ST段回落情況、手術時間。

1.2 檢索策略 由兩位研究者獨立計算機檢索Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫(2012年第3期)、PubMed(1966—2012年)、EMBase(1900—2012年)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM，1978—2012年)、萬方數據庫(1978—2012年)及Google學術搜索。主要中文檢索詞為：“血栓抽吸”、“替羅非班”、“經皮冠狀動脈內支架置入術/PCI術”；主要英文檢索詞為：“Thrombus aspiration”、“Tirofiban”、“Percutaneous coronary intervention/PCI”。

1.3 資料提取及質量評價 由兩位研究者獨立按照事先設計好的資料提取表提取以下信息：(1)試驗基本情況、兩組患者的基線情況；(2)干預措施、觀察指標、失訪及其處理；(3)如文獻資料不全，盡可能與原作者聯系獲取，遇不同意見由第三方仲裁。質量評價采用Cochrane協作網推薦的簡單評價方法：(1)選擇偏倚：隨機是否完全；分配隱藏是否完全。(2)實施偏倚：對患者和研究者是否采用盲法。(3)減員偏倚：退出和失訪是否完全描述；是否采用意向治療分析。(4)測量偏倚：評價者是否采用盲法。

1.4 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件進行Meta分析，計數資料采用相對危險度(RR)及其95%CI為分析統計量，計量資料采用加權均數差(WMD)及其95%CI為分析統計量；各研究間異質性采用I2檢驗，不存在統計學異質性時(P>0.1，I2<50%)采用固定效應模型，反之則采用隨機效應模型。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果 初檢出相關文獻570篇，其中PubMed 83篇、EMBase 90篇、Cochrane圖書館52篇、CBM 71篇、萬方數據庫62篇、Google學術搜索212篇；閱讀文題及摘要后排除綜述文獻及動物實驗文獻358篇、不符合納入標準文獻101篇、重復文獻87篇、相關數據不完整文獻13篇，最終共納入11篇文獻[10-20]，包括1 217例患者，各研究基本情況見表1。

2.2 質量評價 納入的11篇文獻均采用了隨機方法，但具體隨機方法不清楚；均未詳細描述分配隱藏過程及盲法；均無失訪或退出病例，無意向性分析。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 TIMI血流 5項研究[11-12，16，18-19]報道了TIMI血流，各研究間無統計學異質性(P=0.17，I2=37%)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組TIMI血流Ⅲ級率差異有統計學意義〔RR=1.33，95%CI(1.20，1.47)，P<0.00001，見圖1〕。

2.3.2 TMP分級 2項研究[13，17]報道了TMP分級，2項研究間無統計學異質性(P=0.23，I2=31%)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組TMP分級差異有統計學意義〔WMD=0.93，95%CI(0.82，1.03)，P<0.00001，見圖2〕。

2.3.3 CTFC 3項研究[10，17-18]報道了CTFC，各研究間無統計學異質性(P=0.82，I2=0)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組CTFC差異有統計學意義〔WMD=-8.43，95%CI(-12.99，-3.87)，P=0.0003，見圖3〕。

表1 納入研究的基本情況

注：T/C=觀察組/對照組；“-”表示無相關數據；TIMI血流=心肌梗死溶栓血流，CTFC=校正的TIMI計幀數，LVEF=左室射血分數，MACE=主要心血管不良事件，TMP分級=TIMI心肌灌注分級

2.3.4 MACE發生率 10項研究[10-16，18-20]報道了MACE發生率，其中8項研究[10，12-16，19-20]報道了住院期間MACE發生率，各研究間無統計學異質性(P=0.89，I2=0)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組住院期間MACE發生率差異有統計學意義〔RR=0.38，95%CI(0.27，0.54)，P<0.00001〕；1項研究[11]報道了術后1個月MACE發生率，兩組差異無統計學意義(P>0.05)；1項研究[18]報道出院術后6個月MACE發生率，兩組差異無統計學意義(P>0.05，見圖4)。

2.3.5 出血并發癥發生率 7項研究[10-11，13-14，16，18-19]報道了出血并發癥發生率，其中5項研究[10，13-14，16，19]報道了住院期間出血并發癥發生率，各研究間無統計學異質性(P=1.00，I2=0)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組住院期間出血并發癥發生率差異無統計學意義〔RR=1.21，95%CI(0.56，2.59)，P>0.05〕；1項研究[11]報道了術后1個月出血并發癥發生率，兩組差異無統計學意義(P>0.05)；1項研究[18]報道了術后6個月出血并發癥發生率，兩組差異無統計學意義(P>0.05，見圖5)。

2.3.6 LVEF 6項研究[10-12，14，18，20]報道了LVEF，其中5項研究[10-12，14，20]報道了術后1周內LVEF，各研究間無統計學異質性(P=0.35，I2=10%)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組術后1周內LVEF差異有統計學意義〔WMD=8.92，95%CI(8.04，9.80)，P<0.0001〕；1項研究[18]報道了術后6個月LVEF，兩組差異無統計學意義(P>0.05，見圖6)。

2.3.7 ST段回落情況 4項研究[11，12，18，20]報道了ST段回落情況，其中3項研究[11，12，20]報道了ST段回落>50%率，各研究間無統計學異質性(P=0.14，I2=50%)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組ST段回落>50%率差異有統計學意義〔RR=1.30，95%CI(1.15，1.46)，P<0.00001〕；1項研究[18]報道了術后ST段完全回落率，兩組差異無統計學意義(P>0.05，見圖7)。

2.3.8 手術時間 3項研究[10，13，18]報道了手術時間，各研究間無統計學異質性(P=0.20，I2=38%)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示，兩組手術時間差異無統計學意義〔WMD=1.64，95%CI(-3.53，6.80)，P>0.05，見圖8〕。

2.3.9 敏感性分析和發表偏倚 對所有觀察指標的Meta分析結果進行敏感性分析，結果均未被逆轉；繪制漏斗圖發現無明顯的發表偏倚(見圖9)。

圖1 觀察組與對照組TIMI血流Ⅲ級率比較的Meta分析結果

Figure1 Meta-analysis of the proportion of TIMI flow 3 grade in patients with PPCI

圖2 觀察組與對照組TMP分級比較的Meta分析結果

Figure2 Meta-analysis of the TIMI myocardial perfusion grade(TMP)in patients with PPCI

圖3 觀察組與對照組CTFC比較的Meta分析結果

Figure3 Meta-analysis of the corrected TIMI frame count(CTFC)in patients with PPCI

圖4 觀察組與對照組MACE發生率比較的Meta分析結果

Figure4 Meta-analysis of the major adverse cardiac events(MACE)in patients with PPCI

Figure5 Meta-analysis of the bleeding complications in patients with PPCI

圖6 觀察組與對照組LVEF比較的Meta分析結果

Figure6 Meta-analysis of the left ventricular ejection fraction(LVEF)in patients with PPCI

圖7 觀察組與對照組ST段回落情況比較的Meta分析

Figure7 Meta-analysis of the ST-segment resolution(STR)in patients with PPCI

圖8 觀察組與對照組手術時間比較的Meta分析

Figure8 Meta-analysis of the procedure time in patients with PPCI

圖9 發表偏倚的漏斗圖

3 討論

STEMI的治療原則是盡早恢復心肌梗死相關血管的前向血流，即心肌的再灌注治療。急診PCI作為再灌注治療的首選手段，成功挽救了大量急性心肌梗死患者的生命，其開通心肌梗死相關血管、恢復遠端心肌灌注的臨床療效肯定。但急診PCI伴隨的遠端血栓栓塞、中性粒細胞阻塞、水腫以及血管痙攣等可導致遠端微循環栓塞持續存在[2，3，21-22]。

血栓抽吸和血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班是急診PCI開通梗死相關動脈的重要輔助措施，可有效改善心肌灌注。Sethi等[23]對STEMI患者急診PCI術中應用替羅非班的有效性和安全性進行了Meta分析，研究共納入6項隨機對照試驗1 429例患者，結果發現STEMI患者急診PCI術中常規早期使用替羅非班可以減少MACE發生率，而且未明顯增加出血風險，但觀察組與對照組術后TIMI血流Ⅲ級率無明顯差異。

PCI術中應用血栓抽吸可有效減少血栓負荷，明顯降低冠狀動脈血栓及遠端栓塞發生率，迅速恢復前向血流，降低無復流發生率及病死率，改善患者預后[24]，保護遠端微循環[5，25-26]。Costopoulos等[27]對STEMI患者急診PCI術中應用血栓抽吸的有效性和安全性進行了Meta分析，共納入20項隨機對照試驗2 333例患者，結果發現STEMI患者急診PCI術中應用人工血栓抽吸可以顯著改善術后TIMI血流Ⅲ級率，心肌Blush分級以及ST段回落情況，但血栓抽吸并不能完全清除梗死相關動脈內的血栓，仍有許多血栓碎屑殘留，甚至會促使這些血栓栓塞到遠端的微血管[28]。

本研究采用Meta分析方法，對國內外急診PCI術中應用血栓抽吸聯合替羅非班治療的有效性和安全性進行定量分析，結果顯示急診PCI術中聯合應用血栓抽吸和替羅非班可明顯改善TIMI血流、TMP分級及CTFC；明顯降低住院期間MACE發生率，提高術后1周LVEF，改善術后ST段回落情況，且出血并發癥發生率未明顯增高，手術時間未明顯延長，安全性較好。通過血栓抽吸導管獲得的物質主要成分是血小板，說明血小板在栓塞和微血管損傷中起重要作用，聯合應用血栓抽吸和替羅非班可能具有協同作用[29]。血栓抽吸可減少血栓碎片、粥樣物質進入微循環，替羅非班可抑制血小板激活，聯合應用可降低無復流發生率，從而改善心肌組織的再灌注，降低病死率。因此，PCI術中應用替羅非班可以進一步提高血栓抽吸改善STEMI患者心肌再灌注的療效。

但本研究納入的11項隨機對照試驗均未詳細說明隨機分組方法及分配隱藏過程，不排除個別研究存在選擇性偏倚的可能性。由于急診PCI的特殊性，無法對醫生采取有效的盲法來避免實施偏倚對研究結果的影響，但對于多數觀察指標如TIMI血流、CTFC等，有必要對測量人員采取盲法以避免測量偏倚對研究結果的影響；本研究納入的11項隨機對照試驗亦未描述是否對測量人員和患者采用盲法，不排除測量偏倚的可能。敏感性分析結果發現，各結局指標的Meta分析結果穩定、可靠，無明顯的發表偏倚。

綜上所述，急診PCI術中聯合應用血栓抽吸和替羅非班可以改善STEMI患者TIMI血流、TMP分級及CTFC，提高LVEF，減少住院期間MACE發生率，改善術后ST段回落情況，且安全性較好。但限于納入研究方法學方面的局限性，仍需進一步開展大樣本、高質量的隨機對照試驗論證其有效性和安全性。

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