早期原發性膽汁性肝硬化臨床特征分析

周曉琳，覃慧敏，謝迎春，馮 芳，葉 豐，譚宏祜，沈雁冰

原發性膽汁性肝硬化(PBC)是以肝內小膽管進行性、非化膿性炎癥為特征的慢性膽汁淤積性疾病，最終進展成肝硬化和肝衰竭，其一旦發展到晚期，患者預后極差，肝移植是惟一有效的治療手段，因此早發現、早治療對控制病情進展尤為重要。國內PBC患者確診主要在癥狀期，而國外無癥狀期確診率達60%[1]。本文回顧分析了我科近年收治的24例早期PBC患者的臨床資料，旨在提高對早期PBC的診治率，改善患者預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年4月—2012年6月我科共收治PBC患者49例，其中早期患者24例，既往均無肝病史，無飲酒、輸注血液及血制品史；排除病毒性肝炎、藥物性肝炎等。PBC的診斷依據美國肝病學會(AASLD)推薦的診斷標準[2]，當滿足以下3項標準中的2項時可診斷為PBC：(1)堿性磷酸酶(ALP)水平>2倍參考范圍上限或γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GGT)>5倍參考范圍上限；(2)抗線粒體抗體(AMA)或抗線粒體抗體M2亞型(AMA-M2)陽性；(3)特征性小膽管損害的病理學改變。早期PBC是指肝臟影像學檢查提示肝臟形態、結構輕度異常，無肝硬化的表現，肝功能檢查血清膽紅素及清蛋白水平正常。

1.2 方法 回顧性分析24例早期PBC患者的臨床資料，記錄其性別、年齡、臨床癥狀、體征及就診原因，檢測其肝臟生化指標和相關免疫學指標，記錄其治療及轉歸情況。

2 結果

2.1 一般情況 24例患者中女22例，男2例，男女比例為1∶11；年齡29～57歲，平均43.2歲；無陽性體征者5例，肝掌6例，蜘蛛痣1例，肝腫大4例，脾腫大8例，有義齒者10例，黃斑瘤4例。2例患者分別因乏力、肝區不適而就診于我科；1例患者因自身免疫性甲狀腺炎而就診于內分泌科；1例患者因內風濕性關節炎、2例患者因舍格倫綜合征而就診于風濕免疫科；就診于腫瘤科的3例患者中1例為乳腺癌術后，1例為結腸癌術后，1例為卵巢癌術后，均在化療時檢測出肝功能異常；7例患者因體檢發現肝功能異常，但無臨床癥狀，為進一步檢查而就診；就診于皮膚科的8例患者中5例表現為皮膚瘙癢、1例為白癜風、2例為銀屑病。

2.2 肝臟生化指標 24例患者血清總膽紅素(TBiL)、清蛋白(ALB)水平均正常，球蛋白(GLO)水平有不同程度的升高，平均為36.2 g/L(參考范圍20～34 g/L)；相關酶學檢查情況見表1。

2.3 相關免疫學指標 24例患者中血清IgM水平升高19例，IgG水平升高5例，而血清IgA水平均正常；AMA、AMA- M2均為陽性。

2.4 治療及轉歸 24例患者均在明確診斷后給予熊去氧膽酸(UDCA，優思弗)13～15 mg·kg-1·d-1口服，輔以降酶保肝藥物治療，3個月后22例患者血清ALT、AST水平恢復正常，21例患者ALP、γ-GGT下降程度超過60%；目前均在繼續服用UDCA治療。

表1 24例患者肝臟生化酶學檢測結果

Table1 The examination results of liver biochemical enzymology in 24 patients

指標(參考范圍,U/L)≤2倍參考范圍上限2～倍參考范圍上限5～倍參考范圍上限≥10倍參考范圍上限ALT(0～50)61161AST(0～50)71250ALP(42～140)21651γ-GGT(0～52)1 4 811

注：ALT=丙氨酸氨基轉移酶，AST=天門冬氨酸氨基轉移酶，ALP=堿性磷酸酶，γ-GGT=γ-谷氨酰轉肽酶

3 討論

PBC是一種病因不明的慢性進行性膽汁淤積性肝臟疾病，其自然演變史是一個緩慢的伴有肝損傷、纖維化、肝硬化及其并發癥的進行性膽汁淤積過程。PBC發病隱匿，根據其臨床表現，一般分為無癥狀期、癥狀期和終末期，患者一旦發展到癥狀期和終末期，臨床癥狀典型，診斷容易，但療效及預后較差，肝移植將是此時惟一的治療選擇。如能早期明確診斷并且采取恰當的治療措施，對延緩PBC病程進展有重要的意義，但早期PBC患者缺乏典型臨床表現，約30%患者無任何自我感覺[3]，臨床不易診斷，容易造成漏診。

肝組織學活檢并非診斷和治療PBC的必需手段[4]，本組24例早期PBC患者均為非組織學定義的早期PBC，即根據ter Borg等[5]定義的標準，患者基線TBiL和ALB水平均正常，該標準能準確地區別UDCA治療1年后不同轉歸的患者，因所有的不良轉歸均發生于無應答患者中[6]。PBC多發生于中年女性，本組患者男女比例為1∶11。PBC主要表現為乏力、尿黃、肝功能異常、食欲不振、肝區不適、皮膚瘙癢，早期PBC患者中也很常見[7-8]。但本組患者中7/24無任何臨床癥狀，而有癥狀者中只有極少部分到感染專科就診，大部分患者是因他科疾病就診而發現肝功能異常，較為常見的是風濕免疫科、皮膚科、內分泌科及腫瘤科，涉及的疾病有舍格倫綜合征、關節炎、瘙癢癥、白癜風、銀屑病、甲狀腺疾病、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌等；但治療這些疾病的藥物本身可造成肝損傷，可能導致肝功能異常，且他科醫師對PBC缺乏足夠的認識，易延誤診斷。本組24例早期PBC患者肝臟生化指標中γ-GGT水平升高最明顯，其次為ALP、ALT、AST及GLO均有不同程度的升高；相關免疫學指標中以IgM增高者居多，部分有IgG增高，而IgA正常，IgM升高可為診斷早期PBC提供重要的線索[9]，確診有賴于AMA、AMA-M2的檢測，AMA-M2診斷早期PBC的敏感度和特異度均較高[10-11]。

UDCA是一種親水性膽酸，是公認的治療早期PBC的有效藥物，已成為早期PBC治療的一線藥物。UDCA可以減輕膽汁淤積程度，延緩患者出現臨床癥狀的進程[12]，長期治療可延緩肝組織學進展，提高患者生存質量，延長生存期及延緩行肝移植的時間。本組患者診斷后均立即給予UDCA治療，轉歸良好。

目前，隨著感染專科醫生對PBC認識的加深和診斷技術的提高，對不明原因肝功能異常患者會常規進行PBC相關免疫學指標的篩查，診斷早期PBC可能并不難，但因早期PBC患者大多合并其他自身免性疫病，會因自身免疫性疾病首先就診于他科，因此，提請他科醫師在接診這類患者時，發現其肝功能異常不可輕易考慮為疾病本身或單純由藥物所致，應進一步檢查ALP、γ-GGT、IgM、AMA及AMA- M2，必要時請感染專科醫師會診以排除早期PBC。早期PBC一旦明確診斷應立即給予UDCA長期治療，以改善患者長期預后。

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