硒對(duì)甲狀腺功能正常的橋本甲狀腺炎的影響研究

鄧順有，陳小燕，吳琳英，譚昱愈，陳燕珊

橋本甲狀腺炎(HT)又稱為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，是一種常見的自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)，也是臨床上常見的器官特異性自身免疫性疾病。目前HT的治療方法主要是根據(jù)甲狀腺功能狀況，如對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)期或甲狀腺功能減退期進(jìn)行相應(yīng)治療，以左甲狀腺素對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行治療，但抑制自身免疫反應(yīng)仍無(wú)理想的方法。糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑可以減弱自身免疫反應(yīng)，然而因嚴(yán)重的不良反應(yīng)又限制了其廣泛使用。本研究是一設(shè)有空白對(duì)照的前瞻性臨床研究，旨在探討微量元素硒對(duì)伴有甲狀腺腫大的甲狀腺功能正常的HT患者的甲狀腺大小、甲狀腺結(jié)節(jié)大小、甲狀腺功能及甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPO-Ab)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平的影響。

1　資料與方法

1.1入選及排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)血清TPO-Ab水平升高；(2)甲狀腺B超顯示低回聲灶；(3)甲狀腺穿刺符合HT細(xì)胞學(xué)診斷；(4)血清促甲狀腺激素(TSH)在參考范圍(0.35～4.94 mU/L)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)甲狀腺功能亢進(jìn)癥(Graves病)；(2)Graves病經(jīng)131I治療后；(3)甲狀腺腫瘤或術(shù)后；(4)伴有其他自身免疫性疾病：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥等；(5)腸道吸收障礙；(6)腎功能不全；(7)腫瘤；(8)服用雷公藤等免疫調(diào)節(jié)藥物、硒劑及其他抗氧化劑。

1.3方法硒治療組每天口服硒酵母片(西維爾，由牡丹江靈泰藥業(yè)股份有限公司提供)，每粒內(nèi)含硒50 μg，2次/d，2粒/次，時(shí)間6個(gè)月；對(duì)照組予以安慰劑(內(nèi)含無(wú)藥效的淀粉)2次/d，2粒/次，口服，時(shí)間6個(gè)月。兩組患者在服藥期間禁止服用潑尼松等對(duì)治療有影響的藥物，同時(shí)詢問病情變化及有無(wú)不良反應(yīng)。兩組患者在基線時(shí)及治療6個(gè)月后測(cè)定TPO-Ab、TGAb、HbA1c、TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)水平，并行甲狀腺彩超檢查。TPO-Ab、TGAb檢測(cè)采用電化學(xué)發(fā)光法Roche-E170全自動(dòng)免疫測(cè)定分析儀檢測(cè)，購(gòu)買質(zhì)量穩(wěn)定可靠的配套試劑盒(Roche公司)，參考范圍：TPO-Ab為0～34 000 U/L、TGAb為0～115 000 U/L。甲狀腺功能(FT3、FT4、TSH)檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光法自動(dòng)流水線進(jìn)行檢測(cè)，采用美國(guó)貝克曼原裝機(jī)器及配套試劑盒，參考范圍：FT3為3.60～6.00 pmol/L、FT4為7.50～21.10 pmol/L、TSH為0.34～5.60 mU/L。HbA1c檢測(cè)采用高效液相離子交換層析分離法，Bad-Ran D-10 HbA1c分析儀及其配套試劑測(cè)定，參考范圍：4.0%～6.1%。甲狀腺彩超檢測(cè)儀為東芝彩超nemio10-4。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后各項(xiàng)生化指標(biāo)的比較兩組治療前各項(xiàng)生化指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后硒治療組TGAb、TPO-Ab水平均較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05，見表1)。

2.2兩組治療前后甲狀腺各徑線及結(jié)節(jié)大小的比較兩組治療前甲狀腺各徑線及結(jié)節(jié)大小比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而治療后硒治療組的甲狀腺各徑線及結(jié)節(jié)大小較對(duì)照組均縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05，見表2)。

表1　兩組治療前后各項(xiàng)生化指標(biāo)的比較

注：FT3=游離三碘甲狀腺原氨酸，F(xiàn)T4=游離甲狀腺素，TSH=促甲狀腺激素，HbA1c=糖化血紅蛋白，TGAb=抗甲狀腺球蛋白抗體，TPO-Ab=抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體

表2　兩組治療前后甲狀腺各徑線及結(jié)節(jié)大小的比較

注：與對(duì)照組治療前比較，*P>0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

3　討論

AITD是臨床上一種典型的器官特異性自身免疫性疾病，包括Graves病、HT、Graves眼病、產(chǎn)后甲狀腺炎等。目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制是由遺傳因素、環(huán)境因素等相互作用誘發(fā)甲狀腺自身免疫應(yīng)答，產(chǎn)生各種針對(duì)甲狀腺自身抗原的抗體，進(jìn)而引起甲狀腺激素代謝異常和甲狀腺組織損傷。HT是常見的AITD，其特征性改變是甲狀腺內(nèi)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并有血清甲狀腺自身抗體：TGAb、TPO-Ab水平升高，同時(shí)可伴隨甲狀腺功能及甲狀腺形態(tài)學(xué)的改變。自身免疫反應(yīng)的異常將可能導(dǎo)致90%的HT患者最終進(jìn)展為終身甲狀腺功能減退。目前AITD引起機(jī)體免疫功能紊亂，產(chǎn)生致病性自身抗體的病因尚未完全明確，故無(wú)特異治療方法。多數(shù)研究表明，硒缺乏可能與AITD的發(fā)病存在相關(guān)性，適量補(bǔ)硒治療有助于改善病情[1-2]。故本研究設(shè)想可通過(guò)補(bǔ)硒來(lái)降低甲狀腺抗體的生成，治療HT。

硒是生物體必需的一種微量元素，硒在體內(nèi)以硒蛋白的形式參與多種生理過(guò)程，發(fā)揮抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等功能。硒對(duì)于甲狀腺激素代謝穩(wěn)態(tài)的維持有重要作用[3]，3種甲狀腺激素脫碘酶均為含硒酶。甲狀腺正常分泌功能依賴于適量的硒，缺硒時(shí)一方面肝腎脫碘酶活性下降，甲狀腺素(T4)在外周脫碘變成三碘甲腺原氨酸(T3)以及逆-三碘甲腺原氨酸(rT3)的降解能力下降，導(dǎo)致T3水平下降、TSH水平升高；另一方面缺硒使谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)活性下降，甲狀腺抗氧化能力下降，引起甲狀腺組織損傷[4]。硒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的變化可以通過(guò)影響甲狀腺激素代謝及下丘腦-垂體軸的負(fù)反饋?zhàn)饔脕?lái)調(diào)節(jié)甲狀腺功能。硒還可抑制甲狀腺激素受體的活性，降低甲狀腺激素與之結(jié)合的概率，其基礎(chǔ)代謝率隨之降低，可以緩解缺氧，防止自由基大量產(chǎn)生，抑制甲狀腺疾病的發(fā)生和發(fā)展。

在臨床研究方面，Nacamulli等[5]對(duì)76例HT患者進(jìn)行12個(gè)月臨床隨訪，結(jié)果顯示，膳食補(bǔ)充生理劑量的硒6個(gè)月后，甲狀腺低回聲聲像圖明顯改善，治療12個(gè)月，TGAb、TPO-Ab水平較對(duì)照組降低。Mazokopakis等[6]對(duì)80例希臘女性HT患者進(jìn)行12個(gè)月的補(bǔ)硒治療，結(jié)果顯示，HT患者連續(xù)6個(gè)月服用硒蛋氨酸200 pg/d后，TPO-Ab水平下降，繼續(xù)治療6個(gè)月TPO-Ab水平持續(xù)下降。上述研究均表明硒有降低HT患者TPO-Ab的作用。

本研究顯示，48例甲狀腺腫大甲狀腺功能正常的HT患者經(jīng)6個(gè)月補(bǔ)硒治療后，F(xiàn)T3、FT4、TSH、HbA1c無(wú)明顯變化，TPO-Ab、TGAb明顯降低，腫大的甲狀腺明顯縮小，甲狀腺結(jié)節(jié)也明顯縮小。表明補(bǔ)硒治療對(duì)甲狀腺功能及糖代謝無(wú)明顯影響，但對(duì)甲狀腺及其結(jié)節(jié)縮小和自身抗體水平的降低是有益的。可見，硒治療能阻止抗體繼續(xù)增高，改善HT患者免疫功能狀態(tài)，改變自身免疫性甲狀腺炎患者的炎性活動(dòng)，特別是在病情處于高活動(dòng)時(shí)期，對(duì)緩解甲狀腺的炎癥反應(yīng)，防止甲狀腺組織進(jìn)一步破壞可能起保護(hù)作用，本研究結(jié)果與其他文獻(xiàn)報(bào)告[5-6]的結(jié)果類似。目前，硒在HT發(fā)生、發(fā)展中的作用和機(jī)制及硒治療HT的機(jī)制尚未完全明確，補(bǔ)硒最合適的劑量及療程、血清硒水平測(cè)定等仍有待進(jìn)一步研究。

1劉莉，平智廣，朱本章.自身免疫性甲狀腺疾病患者血清硒水平[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2005，21(6)：537-538.

2Duntss LH.The evolving role of selenium in the treatment of Graves′disease and ophthalmopathy[J].J Thyroid Res，2012，2012(19)：736161.

3Chadio SE，Kotsampasi BM，Meneqatos JG，et al.Effect of selenium supplementation on thyroid hormone levels and selenoenzyme activities in growing lambs[J].Biol Trace Elem Res，2006，109(2)：145-154.

4Moreno-Reyes R，Egrise D，Boelaert M，et al.Iodine deficiency mitigates growth retardation and osteopenia in selenium-deficient rats[J].J Nutr，2006，136(3)：595-600.

5Nacamulli D，Mian C，Petricca D，et al.Influence of physiological dietary selenium supplementation on the natural course of autoimmune thyroiditis[J].Clin Endocrinol，2010，73(4)：535-539.

6Mazokopakis EE，Papadakis JA，Papadomanolaki MG，et al.Effects of 12 months treatment with L-selenomethionine on serum anti-TPO levels in patients with hashimoto′s thyroiclitis[J].Thyroid，2007，17(7)：609-612.