腎上腺皮質腺瘤患者糖代謝異常及與高腎上腺皮質激素分泌相關性研究

張 煒，張 征，徐爾理

隨著影像學技術的發展，腎上腺腫瘤的檢出率逐漸提高，其中大多數來源于腎上腺皮質，尤以良性腺瘤多見。腎上腺皮質腺瘤又分為功能性及非功能性，近年來有學者報道某些腎上腺皮質激素高分泌性疾病患者(如原發性醛固酮增多癥、庫欣綜合征)中高血糖的患病率升高[1-3]。本研究將腎上腺醛固酮瘤(aldosterone-producing adenoma，APA)、皮質醇瘤(cortisol-secreting adenoma，CSA)及無功能瘤(nonfunctional adrenal adenoma，NAA)患者作為研究對象，與原發性高血壓病患者及健康人群進行比較，了解腎上腺皮質腺瘤患者糖代謝異常情況，探討其與激素分泌的相關性。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2000—2011年在上海四一一醫院診治的APA患者65例作為APA組，CSA患者43例作為CSA組，NAA患者24例作為NAA組，另設同期在我院診治的原發性高血壓病(essential hypertension，EH)患者53例作為EH組及行健康體檢的人群40例作為對照組。各組的平均年齡分別為(48±12)、(44±9) 、(47±8)、(48±9)、(44±6)歲，體質指數(body mass index，BMI)分別為(24.0±2.0)、(24.8±2.8)、(24.4±2.4)、(24.1±2.5)、(24.0±2.5)kg/m2，男女比例分別為1.10∶1(34∶31)、0.48∶1(14∶29)、0.71∶1(10∶14)、1.12∶1(28∶25)及1.11∶1(21∶19)；各組間差異均無統計學意義(F值分別為1.778、0.965，χ2值為5.468，P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標準所有入組腎上腺皮質腺瘤患者均經CT和(或)MRI證實腎上腺存在占位性病變。APA患者的入選標準包括高血、尿醛固酮及血漿腎素活性受抑等；CSA患者存在血、尿皮質醇升高，血促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)受抑，并通過地塞米松抑制試驗證實；NAA患者通過血和尿醛固酮、皮質醇、兒茶酚胺及其代謝產物檢查排除功能性病變。高血糖、糖尿病及糖調節受損的診斷標準依據1999年WHO標準[4]，空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)>6.1 mmol/L和(或)糖負荷后2 h血糖(2 hours postprandial plasma glucose，2 hPPG)>7.8 mmol/L者診斷為高血糖；FPG 6.1～7.0 mmol/L和(或)2 hPPG 7.8～11.1 mmol/L者診斷為糖調節受損；FPG>7.0 mmol/L和(或)2 hPPG>11.1 mmol/L者診斷為糖尿病。患有嚴重基礎疾病者，如惡性腫瘤、嚴重肝腎功能不全、高血壓危象等或不能按時隨訪、配合完成臨床及生化檢查者被剔除。

1.3研究方法所有APA、CSA及NAA患者均行手術治療(腹腔鏡或腹部開放手術)，最終診斷得到手術病理證實。根據術后病理結果統計腎上腺腫瘤位置及直徑。實驗室檢查項目包括：血電解質，8∶00血醛固酮，24 h尿醛固酮，8∶00臥位基礎及肌注速尿0.7 mg/kg(通常40 mg)并站立2 h后激發血漿腎素活性值(plasma rennin activity，PRA)[5]，8∶00及24∶00血皮質醇，24 h尿游離皮質醇，8∶00血ACTH。口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)：入選者8∶00-9∶00口服75 g葡萄糖粉，在服前及服后30、60、120、180 min抽血測血糖及胰島素。根據OGTT中FPG及空腹胰島素(fasting insulin，FIN)結果計算胰島素敏感指數(insulin sensitivity index，ISI)及胰島素抵抗指數(insulin resistance homeostasis，HOMA-IR)，ISI=ln〔1/(FPG×FIN)〕，HOMA-IR=(FPG×FIN)/22.5。并根據OGTT結果計算葡萄糖及胰島素曲線下面積(area under the curve of glucose and insulin，AUCG/AUCI)。

2　結果

2.1腫瘤情況APA組腎上腺腫瘤位于左側者占61.5%(40/65)，右側者占38.5%(25/65)；CSA組左右側腎上腺腫瘤者分別占51.2%(22/43)及48.8%(21/43)；NAA組腫瘤位于左側者占54.2%(13/24)，右側者占37.5%(9/24)，雙側者占8.3%(2/24)。三組CT下腫瘤直徑分為(1.7±0.4)、(2.3±0.7)及(2.4±0.8)cm(雙側腫瘤者計較大側)，差異有統計學意義(F=18.331，P<0.05)；APA組與其余兩組比較差異亦均有統計學意義(P<0.05)。

2.2血壓、血鉀、血糖情況比較5組在收縮壓、舒張壓、血鉀水平及高血糖患病率上差異均有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.3糖代謝相關指標比較5組在FIN、AUCG、AUCI、ISI、HOMA-IR上差異均有統計學意義(P<0.05)，而在FPG、2 hPPG上差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

2.4激素水平比較5組在血/尿醛固酮、基礎/激發PRA、8∶00/24∶00血皮質醇及尿皮質醇、8∶00血ACTH上差異均有統計學意義(P<0.05，見表3)。

表1　5組血壓、血鉀、血糖情況比較

注：*為與APA組比較差異有統計學意義(P<0.05)；△為與CSA組比較差異有統計學意義(P<0.05)；▲為與EH組比較差異有統計學意義(P<0.05)；●為χ2值，余檢驗統計量值為F值；APA=腎上腺醛固酮瘤，CSA=腎上腺皮質醇瘤，NAA=腎上腺無功能瘤，EH=原發性高血壓病

表2　5組糖代謝相關指標比較

注：*為與APA組比較差異有統計學意義(P<0.05)；△為與CSA組比較差異有統計學意義(P<0.05)；FPG=空腹血糖，2 h PPG=糖負荷后2 h血糖，FIN=空腹血胰島素，AUCG=葡萄糖曲線下面積，AUCI=胰島素曲線下面積，ISI=胰島素敏感指數，HOMA-IR=胰島素抵抗指數

表3　5組激素水平比較

注：*為與APA組比較差異有統計學意義(P<0.05)；△為與CSA組比較差異有統計學意義(P<0.05)；●為Z值，余檢驗統計量值為F值；PRA=血漿腎素活性，ACTH =促腎上腺皮質激素

2.5糖代謝與激素水平相關性比較剔除性別、年齡及BMI的影響，Pearson相關性分析顯示，APA患者2 hPPG及AUCG與8∶00血醛固酮呈正相關(r值分別為0.250、0.289，P<0.05)，與血鉀呈負相關(r值分別為-0.301、-0.304，P<0.05)。CSA患者2h PPG與8∶00血皮質醇呈正相關(r=0.303，P<0.05)；FPG、2 h PPG及AUCG與尿游離皮質醇呈正相關(r值分別為0.403、0.312、0.379，P<0.05)。

為進一步驗證高血糖與高腎上腺皮質激素分泌的相關性，根據OGTT結果將APA患者分為伴有及不伴有高血糖組進行比較，兩組在年齡〔(50±12)比(46±12)歲〕、BMI〔(24.4±2.3)比(23.7±1.6) kg/m2〕 上差異無統計學意義(t值分別為1.515、2.003，P>0.05)；但在FPG、2 hPPG、AUCG及AUCI上差異有統計學意義(P<0.05，見表4)；在血醛固酮及舒張壓上差異亦有統計學意義(P<0.05，見表5)。根據OGTT結果將CSA患者分為伴有及不伴有高血糖組進行比較，兩組在年齡〔(47±8)比(41±9)歲〕、BMI〔(25.3±2.9)比(24.4±2.8)kg/m2〕上差異無統計學意義(t值分別為3.961、1.201，P>0.05)；但在FPG、2 h PPG及AUCG上差異有統計學意義(P<0.05，見表6)；在8∶00血皮質醇、8∶00血ACTH上差異亦有統計學意義(P<0.05，見表7)。

表4　伴或不伴有高血糖的APA患者糖代謝相關指標比較

表5　伴有或不伴高血糖的APA患者臨床及生化相關指標比較

注：●為Z值，余檢驗統計量值為t值

表6　伴有或不伴高血糖的CSA患者糖代謝相關指標比較

表7　伴有或不伴高血糖的CSA患者臨床及生化相關指標比較

3　討論

APA患者醛固酮分泌增多，直接作用于胰島素受體，從而使胰島素的敏感性降低；醛固酮可使絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)及蛋白激酶B(Akt2)失活，從而阻斷胰島素信號轉導通路；醛固酮通過下調其自身受體，抑制人類前單核細胞胰島素受體mRNA的表達及胰島素結合作用；另外，醛固酮有排鉀作用，導致細胞外鉀濃度降低，而細胞外鉀可刺激胰島B細胞釋放胰島素，因此APA患者對胰島B細胞的刺激作用減弱，從而使患者血糖升高，導致糖耐量減退，甚至糖尿病[6-7]。CSA患者糖皮質激素分泌增加，從而促進糖原分解并抑制肝糖原合成，刺激糖異生；糖皮質激素可通過受體后作用降低胰島素受體的親和力，導致高胰島素血癥及胰島素抵抗；糖皮質激素通過抑制胰島素出胞過程中鈣離子內流及胰島素原mRNA的表達，從而抑制胰島B細胞分泌胰島素，導致血糖升高[8]。

本組APA患者血、尿醛固酮高于其余各組，血鉀、基礎及激發PRA則低；CSA患者血、尿皮質醇高于其余各組，血ACTH則低。APA及CSA患者高血糖的患病率明顯高于NAA、EH及對照組，糖代謝相關測值比較，APA及CSA患者2h PPG、FIN、AUCG、AUCI及HOMA-IR等指標呈不同程度地升高。提示在功能性腎上腺皮質腺瘤患者中，高血糖的患病率升高。

相關性分析結果APA患者8∶00血醛固酮與2h PPG及AUCG呈正相關，血鉀與2h PPG及AUCG負相關；CSA患者8∶00血皮質醇與2h PPG呈正相關，尿游離皮質醇與FPG、2h PPG及AUCG呈正相關。提示功能性腎上腺皮質腺瘤患者中血糖升高與腎上腺皮質激素的分泌增多相關。為了進一步驗證論證高血糖與高腎上腺皮質激素分泌的相關性，根據OGTT結果將APA及CSA患者分為伴有及不伴有高血糖組進行比較，在糖代謝相關指標比較有差異的同時，伴有高血糖的APA患者血醛固酮高于不伴有高血糖的患者；伴有高血糖的CSA患者8∶00血皮質醇高于不伴有高血糖的患者，血ACTH則低。

綜上所述，功能性腎上腺皮質腺瘤患者高血糖的患病率升高，從而對患者造成一定的危害，而且其原因與腎上腺皮質激素的高分泌有關，因此對于腎上腺皮質腫瘤應行仔細的內分泌檢查以明確其功能，一經確診為功能性病變者，應積極治療。進一步的工作可對上述患者進行隨訪，以觀察其手術摘除腫瘤，激素高分泌狀態消除后，患者高血糖的情況是否得以改善。

1Chanson P,Salenave S.Metabolic syndrome in Cushing′s syndrome[J].Neuroendocrinol,2010,92(1):96-101.

2張煒,湯正義,王衛慶,等.亞臨床及腎上腺腺瘤型庫欣綜合征患者手術前后代謝綜合征癥狀變化[J].中華內分泌代謝雜志,2006,22(5):545-548.

3Catena C,Lapenna R,Baroselli S,et al.Insulin sensitivity in patients with primary aldosteronism:A follow-up study[J].J Clin Endocrinol Metab,2006,91(9):3457-3463.

4中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南(2010年版)[J].中國糖尿病雜志,2012,20(1):87-97.

5Hirohara D,Nomura K,Okamoto T,et al.Preformance of the basal aldosterone to renin ratio and of the renin stimulation test by furosemide and upright posture in screening for aldosterone-producing adenoma in low renin hypertensives[J].J Clin Endocrinol Metab,2001,86(9):4292-4298.

6Kraus D,Jager J,Meier B,et al.Aldosterone inhibits uncoupling protein-1,induces insulin resistance,incuces insulin resistance,and stimulates proinflammatory adipokines in adopocytes[J].Horm Metab Res,2005,37(7):445-459.

7張煒,湯正義,王衛慶,等.原發性醛固酮增多癥患者糖代謝紊亂的患病情況[J].中國糖尿病雜志,2008,16(7):423-425.

8Douyon L,Schteingart DE.Effect of obesity and starvation on thyroid hormone,growth hormone and cortisol secretion[J].Endrocrinol Metab Clin North Am,2002,31(1):173-179.