阿加曲班治療椎基底動脈系統(tǒng)進(jìn)展型腦梗死的臨床觀察

[摘要] 目的 觀察阿加曲班治療椎基底動脈系統(tǒng)進(jìn)展型腦梗死的療效及安全性。 方法 將椎基底動脈系統(tǒng)進(jìn)展型腦梗死的住院患者298例隨機(jī)分為治療組（n=150）和對照組（n=148），治療組給予阿加曲班及常規(guī)治療，對照組予疏血通及常規(guī)治療。于治療前及治療后7d、14d按照美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評定并記錄不良反應(yīng)。 結(jié)果 與治療前相比，治療后14d兩組NIHSS評分均下降，治療組：（13.8±3.3） VS （5.1±1.6）（P<0.05）；對照組：（13.3±2.9）VS（5.9±1.9）（P<0.05），治療組療效優(yōu)于對照組（P<0.01）。兩組均無明顯不良反應(yīng)。 結(jié)論 阿加曲班可明顯改善椎基底動脈系統(tǒng)進(jìn)展型腦梗死所致的神經(jīng)功能缺損，改善遠(yuǎn)期預(yù)后，安全性良好。

[關(guān)鍵詞] 進(jìn)展型腦梗死；椎基底動脈系統(tǒng)；阿加曲班

[中圖分類號] R453.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 2095-0616（2013）19-85-03

進(jìn)展型腦梗死是指發(fā)病后神經(jīng)功能缺失癥狀在48h內(nèi)逐漸進(jìn)展或呈階梯式加重[1]。并且進(jìn)展型腦梗死發(fā)生率較高，臨床上椎基底動脈系統(tǒng)進(jìn)展型腦梗死更為常見，是腦梗死致殘率、致死率的主要原因之一。早期溶栓是目前國際上廣泛認(rèn)同治療急性腦梗死的方法，然而溶栓治療有嚴(yán)格的治療時間窗，大多數(shù)患者就診時已失去溶栓機(jī)會。現(xiàn)階段還沒有更好的診療技術(shù)阻止癥狀的加重和進(jìn)一步惡化。鐵嶺市中心醫(yī)院采用阿加曲班治療發(fā)病6～24h的進(jìn)展型腦梗死患者，取得了較好的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入組標(biāo)準(zhǔn)：選擇2010年2月～2012年8月在鐵嶺市中心醫(yī)院住院治療的椎基底動脈系統(tǒng)進(jìn)展型腦梗死患者298例，滿足2010年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組撰寫的《中華醫(yī)學(xué)會中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》修訂診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且神經(jīng)功能缺損癥狀仍進(jìn)展[2]；年齡18～80歲；經(jīng)頭CT排除腦出血[3]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡80周歲以上或不滿18周歲；頸內(nèi)動脈系統(tǒng)血栓形成和心源性栓塞；對多種藥物有過敏史者；超早期溶栓患者；無意識障礙者；全身各系統(tǒng)或臟器較重疾病者。

符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病例共298例。研究分組方法經(jīng)鐵嶺市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會討論通過，并經(jīng)患者家屬入院后簽署知情同意書。298例患者隨機(jī)分為對照組和治療組。兩組患者的年齡，性別，病情等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

所有入組患者均于發(fā)病后48h內(nèi)常規(guī)應(yīng)用辛伐他汀片20mg晚一次口服，拜阿司匹林片0.3g每日一次口服作為基礎(chǔ)用藥，治療組第1個24h給予阿加曲班60mg加入生理鹽水250mL內(nèi)持續(xù)靜脈泵入，第2個24h重復(fù)，然后改為阿加曲班10mg加入生理鹽水100mL靜脈滴注（3h內(nèi)滴完），2次/d，共5d，在靜滴阿加曲班時停用拜阿司匹林。對照組無阿加曲班組靜點(diǎn)。基于倫理方面考慮，對照組及實驗組均予依達(dá)拉奉作為基礎(chǔ)用藥30mg加入生理鹽水100mL內(nèi)靜脈滴注，2次/d，共14d。治療期間禁用其他腦梗死治療藥物。

1.3 觀察指標(biāo)及頻度

（1）神經(jīng)功能缺損指標(biāo)采用NIHSS評分[4]，治療前、治療中每周和治療結(jié)束各計分1次。（2）凝血指標(biāo)：治療組：于治療前、治療后2h、治療第2天及第3天監(jiān)測凝血指標(biāo)。對照組于治療前、后各查1次凝血指標(biāo)。（3）實驗室檢查：治療前、后各查1次肝、腎功能，血常規(guī)、尿常規(guī)及便常規(guī)，血脂、空腹血糖和心電圖。（4）治療7d后復(fù)查頭部CT，觀察梗死灶變化。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：

（1）療效終止判定（即治療14d結(jié)束或死亡時）；（2）療效判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》附件三《臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[5]判定。以NHISS量表評分，采用臨床相對評分評估，臨床相對評分=（治療前絕對評分-治療后絕對評分）/治療前絕對評分×100%。基本痊愈：臨床相對評分91%～100%，病殘程度0級；顯著進(jìn)步：臨床相對評分46%～90% ，病殘程度1～3級；進(jìn)步：臨床相對評分18%～45%；無效：臨床相對評分<18%。總有效=基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步，以此計算有效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

統(tǒng)計學(xué)處理使用SPSS17.0軟件包對入組數(shù)據(jù)分析，計量資料用（）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用x2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 有效性分析

2.1.1 兩組患者NIHSS評分比較 兩組治療后7d和14d NIHSS評分均顯著降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；與對照組相比，治療組治療7d 和14d 的NIHSS評分顯著低于對照組（P<0.05）。見表1。

2.1.2 兩組患者臨床療效比較 治療14d后治療組總有效率89.33%（134/150），對照組75.68%（112/148），治療組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。見表2。

2.2 安全性分析

治療1周后頭CT顯示梗死灶均無明顯增大，并未見活動性出血灶；凝血指標(biāo)監(jiān)測：治療組、對照組在實驗室指標(biāo)在治療前后無異常改變。凝血指標(biāo)治療組于接受阿加曲班治療期間活化部分凝血活酶時間（APTT） 、凝血酶時間（TT）均較治療前延長。于治療結(jié)束后凝血指標(biāo)恢復(fù)正常。其中

治療組在接受阿加曲班治療過程中出現(xiàn)上消化道出血1例，患者給予相應(yīng)的對癥處理后出血停止。

3 討論

進(jìn)展型腦梗死是難治性腦梗死之一，占腦梗死的9.8%～43%[6]，有統(tǒng)計椎基底動脈系統(tǒng)進(jìn)展型腦梗死約占54%[7]。進(jìn)展型腦梗死一旦發(fā)生，其治療效果差，是腦梗死致殘、致死的主要原因。進(jìn)展型腦梗死的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，目前主要認(rèn)為腦動脈粥樣硬化等原因引起的血管壁病變的基礎(chǔ)上血栓形成，血栓不斷蔓延使原血管閉塞范圍不斷擴(kuò)大或狹窄程度加重是進(jìn)展性腦梗死的主要發(fā)病基礎(chǔ)。阻止新的血栓形成，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，改善缺血半暗區(qū)的供血，防止梗死面積擴(kuò)大，以恢復(fù)半暗區(qū)腦組織功能，是治療進(jìn)展性腦梗死的有效方法。Hacke W等[8]的試驗指出，重組組織型纖溶酶原激活劑在發(fā)病后3～4.5h靜脈使用仍然能夠有效搶救半暗帶組織。國內(nèi)研究指出，急性腦卒中發(fā)病6h內(nèi)，采用尿激酶靜脈溶栓治療，仍可以安全、有效搶救半暗帶組織[9]。而日本Hiroaki Ishibashi等[10]研究證明，大劑量阿加曲班可以有效搶救腦卒中發(fā)病24小時以上的半暗帶組織。而Robert等[11]的研究也證實，阿加曲班臨床效果優(yōu)于重組組織型纖溶酶原激活劑。作為一種選擇性抗凝血酶藥，阿加曲班既對游離的凝血酶有抑制作用，又可以抑制結(jié)合的凝血酶，起到抗凝、輔助溶栓的局部作用，又可以拮抗全身血液高凝狀態(tài)。研究結(jié)果證實，阿加曲班在有效抑制由凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集的同時，也可抑制凝血酶誘導(dǎo)的血管收縮，并對收縮的血管有舒張作用。從而防止血栓再形成，增加局部血流量。阿加曲班還可以減少白細(xì)胞活化，因而能抑制粥樣化形成[12]。綜上所述，阿加曲班不僅能阻止血栓進(jìn)一步擴(kuò)大還可以防止血栓再形成，另外從源頭上抑制動脈粥樣硬化，起到了“標(biāo)本兼治”效果。

目前阿加曲班的臨床主要是監(jiān)測活化的部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）指標(biāo)。使APTT值達(dá)基線的1.5～3倍，通常不超過100s，本研究觀察到阿加曲班APTT的幅度呈現(xiàn)劑量、濃度依賴性，達(dá)峰時間為1～3h。停藥后，APTT的值迅速回復(fù)到基礎(chǔ)值。APTT不超過100s安全性高，超出100s出血風(fēng)險增高。在150例治療組中患者出現(xiàn)上消化道出血及血尿1例，在出血時復(fù)查血小板計數(shù)未見異常，APTT值未超過100s，該患者既往有胃潰瘍病史（入院前曾復(fù)查胃鏡已痊愈）給予對癥處理后出血停止。上述提示盡管既往報導(dǎo)阿加曲班安全性高，但臨床工作中注意高齡及有潰瘍史患者應(yīng)及早選擇藥效強(qiáng)的抑制胃酸分泌藥物，避免嚴(yán)重的出血發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，阿加曲班治療組患者較對照組神經(jīng)功能缺損評分顯著下降，臨床療效與對照組之間有明顯差異。

提示阿加曲班是治療椎基底動脈系統(tǒng)進(jìn)展型腦梗死的有效藥物，同時也未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的出血，值得臨床推廣。但臨床工作中注意既往有消化道潰瘍病史患者，及早應(yīng)用抑制胃酸分泌藥物，以減少嚴(yán)重的出血發(fā)生。

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（收稿日期：2013-07-01）