富馬酸福莫特羅粉霧劑治療支氣管哮喘的隨機陽性藥平行對照多中心臨床研究

[摘要] 目的 以奧克斯TM都保?作為對照，評價國產富馬酸福莫特羅粉霧劑治療支氣管哮喘的有效性和安全性。 方法 確診的支氣管哮喘患者236例，按隨機雙盲陽性藥平行對照設計，分為兩組，福莫特羅粉霧劑組，專用吸入器，12μg bid；奧克斯TM都保?組，9μg bid，療程4周。 結果 治療4周后哮喘控制測評（ACT）的控制率試驗組為13.79%，對照組為13.68%；有效率試驗組為73.28%，對照組為69.23%，非劣效性檢驗，試驗組非劣于對照組。4周 FEV1好轉率試驗組為49.14%，對照組為44.44%，差異無統計學意義（P>0.05）。不良事件發生率試驗組為9.48%，對照組為9.40%，差異均無統計學意義（P>0.05）。 結論 國產富馬酸福莫特羅粉霧劑與進口福莫特羅粉霧劑在治療支氣管哮喘的有效性和安全性差異無統計學意義（P>0.05）。

[關鍵詞] 支氣管哮喘；福莫特羅；都保；隨機對照

[中圖分類號] R562.25 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）19-15-03

福莫特羅最初是由日本山之內制藥公司開發的長效、高選擇性β2 受體激動劑，用于治療支氣管哮喘，急性支氣管炎或喘息性支氣管炎等氣道阻塞性肺病。最新的中國哮喘防治指南以及ATS和ERS以及把福莫特羅列為首選的長效β2受體激動劑作為控制哮喘的支氣管舒張劑[1-3]。阿斯利康公司（AstraZeneca）生產的粉霧劑福莫特羅-奧克斯TM都保?（OXIS Turbuhaler）于2004年批準進口中國，已經成為常用有效的哮喘緩解控制藥物。但國產福莫特羅吸入用粉劑尚未在我國臨床應用。為證實國產福莫特羅吸入用粉霧劑在治療哮喘中的安全性和有效性，我們進行了多中心研究，對國產富馬酸福莫特羅粉霧劑與進口福莫特羅粉霧劑進行臨床雙盲對照研究，取得滿意的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標準

本研究設計為隨機、陽性藥平行對照多中心臨床實驗。病例選擇按中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組的《支氣管哮喘防治指南》診斷[1]為支氣管哮喘患者。納入病例符合支氣管哮喘診斷標準，輕度、中度持續患者（FEV1≥預計值的40%）；支氣管舒張試驗陽性[FEV1增加12%以上，且

FEV1增加絕對值≥200mL]或最大呼氣流量（PEF）日內變異率或晝夜波動率≥20%；年齡18～70歲。

1.2 排除標準

有明顯肺部感染需抗感染治療；嚴重的心血管疾病、造血系統疾病和糖尿病等且藥物控制不佳；明顯肝腎功能異常；長期全身使用腎上腺皮質激素、或就診前30d內使用全身激素；正在使用β受體阻滯劑治療（包括滴眼液）；妊娠或哺乳期婦女或準備受孕的育齡婦女。剔除標準：違背方案（不能遵循用藥的要求，使用總劑量低于試驗要求劑量的80%或超過方案規定使用劑量的120%）；期間除試驗藥物外需使用其他支氣管擴張劑或全身激素并改變劑量者；

1.3 用藥方法

富馬酸福莫特羅粉霧劑（正大天晴藥業集團股份有限公司，2010S00485，規格：12μg/粒）。專用吸入器，12μg bid；奧克斯TM都保?（OXIS Turbuhaler，AstraZeneca AB，進口藥品注冊證號 H20040793，規格：1g：10mg），每吸4.5μg，60吸/支，9μg bid，療程均4周。合并用藥：研究期間每位患者皆合并使用輔舒酮?，125μg bid。每位患者配發萬托林氣霧劑，0.2～0.4mg（按沙丁胺醇計）/次，按需使用。期間禁用其他β2受體激動劑及抗膽堿類支氣管擴張藥。

1.4 盲法設置

試驗和對照藥外觀不同，為避免主觀因素對研究的影響，本研究按盲法設計，將藥物統一外包裝和標簽。研究過程按雙盲要求進行。

1.5 醫學倫理要求

研究方案經倫理委員會批準，所有患者用藥前均簽署知情同意書。

1.6 觀察項目及評價方法

患者經1～2周清洗期，開始用藥。用藥4周后進行療效評價。用藥前、后記錄哮喘控制測試（ACT）評分、呼吸癥狀體征評分的變化；治療前后肺功能指標的變化。密切觀察試驗中出現的不良反應，包括呼吸道刺激作用。治療前后檢查血、尿常規及肝腎功能及心電圖，治療前檢查胸片。

1.7 療效評價標準參考《支氣管哮喘防治指南》[1] ACT評分

25分為控制，20～24分為部分控制，19分以下為未控制。有效=控制+部分控制。

1.8 呼吸癥狀體征評價標準

采用積分法，積分改善率（%）=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。（1）臨床控制：積分改善率≥75%；（2）顯效：積分改善率50%～74%；（3）進步：積分改善率25%～49%；（4）無效：積分改善率<25%。

1.9 肺功能評價標準

肺功能（FEV1或PEF）改善率（%）=（治療后FEV1或PEF-治療前FEV1或PEF）/治療前FEV1或PEF×100%。（1）顯著好轉：FEV1或PEF改善率≥35%；（2）中度好轉：FEV1或PEF改善率≥25%且<35%；（3）好轉：FEV1或PEF改善率≥15%且<25%；（4）無效：FEV1或PEF改善率<15%。

1.10 安全性評價

不良事件與藥物的關系按5級標準分為肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關、肯定無關。以前3種情況的病例數計算不良反應發生率。

1.11 統計學分析

采用SAS9.1.3統計分析軟件計算。以0.05作為檢驗水準，P<0.05為差異有統計意義。主要療效指標的“非劣效檢驗”采用單側檢驗，其他統計檢驗采用雙側檢驗。

2 結果

2.1 一般資料

兩組均衡性分析：本試驗6個中心入選234例患者，1例患者未用藥。FAS集分析，試驗組116 例，對照組117例。兩組患者在病程、吸煙史、既往病史和治療史都均衡可比。基線時兩組哮喘控制測評（ACT）評分，呼吸癥狀體征評分及哮喘發作情況比較都均衡。研究過程中對不得不使用氨茶堿、地塞米松等藥物的使用情況進行比較，兩組間差異無統計學意義（P=0.3139）。用藥前兩組ACT評分中位數分別為14、15分，即兩組分別有半數以上患者哮喘未得到有效控制。

2.2 哮喘控制測評（ACT）療效

兩組患者用藥4周后ACT療效的控制率，FAS集分析試驗組為13.79%，對照組為13.68%；有效率試驗組為73.28%，對照組為69.23%，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 有效率的非劣效檢驗

非劣效界值取10%，兩率之差的95%可信下限為-5.69%，統計量u=2.369，P=0.0089，說明試驗組非劣于對照組結論成立。FAS、PPS集分析有效率的非劣效性檢驗結論一致。相反由統計結果則無法得出對照組非劣于試驗組的結論。

2.4 呼吸癥狀分析

兩組患者用藥4周后呼吸癥狀的臨床控制率，FAS集

分析結果試驗組為56.90%，對照組為57.26%；有效率試驗組為82.76%，對照組為78.63%，差異無統計學意義（P>0.05）。PPS集數據分析結論一致。

2.5 肺通氣功能（FEV1/PEF）分析

FAS集兩組患者用藥4周肺功能（FEV1）顯著好轉率試驗組為37.93%，對照組為35.90%；好轉率試驗組為49.14%，對照組為44.44%，差異無統計學意義（P>0.05）。見表3～4。

2.6 哮喘發作次數

兩組患者用藥2周、4周時哮喘發作次數與療前比較，皆有顯著性差異（P<0.01）。患者用藥后哮喘發作次數明顯減少。兩組間比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

2.7 不良事件發生率

試驗組不良事件發生率為9.48%，對照組為9.40%。不良事件包括轉氨酶升高（各1例）、心慌（試驗組1例，對照組3例）等，其中試驗組1例口腔不適感。兩組均沒有嚴重不良事件發生。兩組患者用藥2周、4周后生命體征及實驗室指標，差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

富馬酸福莫特羅是長效支氣管擴張藥，作用強且持久，有較好的選擇性，具有抗過敏及抑制肺水腫的作用，連續長期應用未見明顯的耐藥性和哮喘惡化，對預防和治療夜間性哮喘及運動所致哮喘效果更佳。富馬酸福莫特羅片劑先后在日本、西班牙、荷蘭、瑞士等國家上市，我國也有該藥的片劑應用報告[4-5]。之后諾華公司將之制造成為干粉吸入劑，經FDA批準上市。與片劑相比，吸入劑型具有藥量小（12μg：9μg）、起效快、藥效持續時間長（>10h：4～5h），副作用輕的特點，已在臨床廣泛使用。

我們的研究證實，與奧克斯TM都保?比較，國產富馬酸福莫特羅粉霧劑配合吸入糖皮質激素對輕、中度支氣管哮喘有良好的臨床癥狀控制作用。非劣效性檢驗表明富馬酸福莫特羅粉霧劑非劣于奧克斯TM都保?。該要吸入裝置設計簡化，極容易操作，價格低廉，體積小，容易攜帶，粉劑吸入完全，較小氣流也可以達到沒有藥粉殘留的效果。研究還觀察到，該藥副作用極小，僅出現1例心率加快反應。手抖等交感興奮作用也沒有觀察到，口感咽部不適發生率為0.43%。轉氨酶輕度短暫升高不一定與藥物相關。與全身使用的β2受體興奮劑比較，明顯起效快，副作用少。

吸入治療方案已經成為哮喘控制的最主要手段[1-3]， 其中聯合吸入支氣管舒張劑與表面皮質激素聯合應用已經普及，以富馬酸福莫特羅與布地奈德為聯合的吸入粉劑（信必可）是目前GINA推薦的首選哮喘控制藥物[1-2]，其中主要成分與我們國產富馬酸福莫特羅一樣，可以按需吸入， 達到良好的哮喘控制率。臨床研究表明，吸入的福莫特羅粉霧劑副作用小，可以按需吸入最多可以達到8次[2]，而沙美特羅最多只能吸入2次。我國已經確認了福莫特羅布地奈德聯合吸入在治療支氣管哮喘的有效性和安全性（%），最新的研究以福莫特羅為主體之一的聯合吸入制劑也可用于COPD的緩解治療較舒利迭療效更好[6]，而且其引起肺部感染的幾率遠低于沙美特羅/氟替卡松制劑[7]，其應用前景非常看好。

吸入粉劑的制作比片劑又更高的質量要求和復雜的生產工藝，我們有了國產福莫特羅粉霧劑，表明我國制藥水平的提升，也為今后生產聯合吸入激素和氣管舒張劑的高檔次哮喘控制藥打下了良好的基礎。

[參考文獻]

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（收稿日期：2013-08-27）