AE—活性酯合成工藝改進(jìn)

摘要：傳統(tǒng)AE一活性酯合成工藝以氨噻肟酸和二硫化二苯并噻唑?yàn)樵希?，2-二氯乙烷作為反應(yīng)溶劑，三乙胺為催化劑，三苯基膦為縮水劑合成AE-活性酯。本文主要研究以亞磷酸三乙酯代替三苯基膦為縮水劑合成AE-活性酯的改進(jìn)型工藝。考察了不同溫度和不同溶劑對(duì)合成AE-活性酯的影響。通過正交實(shí)驗(yàn)得到反應(yīng)的最佳工藝條件為：n（氨噻肟酸）：n（二硫化二苯并噻唑）：n（三乙胺）：n（亞磷酸三乙酯）為1：1.2：1：1.3，反應(yīng)溫度為20—25℃，收率為88—90%。

關(guān)鍵詞：氨噻肟酸 二硫化二苯并噻唑 亞磷酸三乙酯、AE-活性酯

AE-活性酯是頭孢類抗生素藥物的中間體，是制造頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢他美（酯）和頭孢地嗪等頭孢類抗生素的重要原料[1]。

由于頭孢類抗生素具有高效低毒、抗菌譜廣的特點(diǎn)，所以近幾年發(fā)展很快。第四代頭孢菌素的迅速發(fā)展，也加快了與其配套的中間體行業(yè)的發(fā)展。國內(nèi)醫(yī)藥中間體行業(yè)的生產(chǎn)經(jīng)營情況較好，產(chǎn)品除供國內(nèi)使用外，整個(gè)行業(yè)都出現(xiàn)了良好的發(fā)展局面，是具有發(fā)展前景的高附加值的醫(yī)藥中間體之一[2]。

傳統(tǒng)制備AE-活性酯的方法是以三苯基膦為脫水劑，含量98--99%的氨噻肟酸與精致后的二硫化二苯并噻唑在催化劑三乙胺存在下進(jìn)行縮合反應(yīng)[3]，反應(yīng)式如下：

反應(yīng)工藝流程圖如圖1所示：

圖1 AE-活性酯工藝流程

AE-活性酯制備多以傳統(tǒng)方法生產(chǎn)，生產(chǎn)收率較低，成本較高，山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司于2006年12月提出的AE-活性酯生產(chǎn)新工藝經(jīng)過省級(jí)鑒定，但未見有文獻(xiàn)報(bào)道。

本研究以亞磷酸三乙酯替代三苯基磷，改進(jìn)AE-活性酯的合成路線，對(duì)工藝進(jìn)行優(yōu)化，反應(yīng)得到AE-活性酯。結(jié)果顯示，優(yōu)化后的工藝成本較低，收率較高，質(zhì)量較好，適合于工業(yè)產(chǎn)[4]。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1主要原料和儀器

實(shí)驗(yàn)原料見表2

表2 試驗(yàn)原料

原料名稱 原料規(guī)格

氨噻肟酸 含量≥98%，山東金城醫(yī)藥化工有限公司

二硫化二苯并噻唑 含量≥98.5%，干失≤0.2%，衡水凱亞化工有限公司

亞磷酸三乙酯 含量≥99%，南京寧康化工有限公司

三乙胺 含量≥98%，水分≤0.2%，濟(jì)南凱龍化工有限公司

二氯甲烷 水分≤0.2%，工業(yè)級(jí)

乙腈 水分≤0.2%，工業(yè)級(jí)

實(shí)驗(yàn)儀器見表3

表3 實(shí)驗(yàn)儀器

設(shè)備名稱 設(shè)備規(guī)格

四口燒瓶 500ml，上海化科實(shí)驗(yàn)器材有限公司

循環(huán)水式多用真空泵 SHB-3，鄭州長城科工貿(mào)易公司

電熱鼓風(fēng)干燥箱 101-2A，天津泰斯特儀器有限公司

高效液相色譜儀 LC-10AVP 日本

定時(shí)電動(dòng)攪拌器 JJ-1，江蘇金壇市中大儀器廠

電熱恒溫水浴鍋 DK-98-1，天津泰斯特儀器有限公司

恒壓滴液漏斗 100ml，北京欣惠澤奧科技有限公司

抽濾瓶 10 00ml，四川蜀牛

1.2 AE-活性酯的合成

氨噻肟酸與二硫化二苯并噻唑在三乙胺催化下縮合成硫酯結(jié)構(gòu)，亞磷酸三乙酯吸收反應(yīng)生成的水。具體實(shí)驗(yàn)操作為：組建裝置，在500ml四口燒瓶中加入溶劑350ml，攪拌下加入12g（O.06 mol）氨噻肟酸，二硫化二苯并噻唑24g（0.072mol），6g（O.06 mol）催化劑三乙胺，調(diào)整至合適溫度，加入縮水劑亞磷酸三乙酯13g （0.078 mol）。加料完畢后繼續(xù)攪拌3h，抽濾，精制，干燥得類白色固體。

2 影響AE-活性酯合成的因素

影響AE-活性酯合成的因素有反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、催化劑種類、催化劑用量，下面逐一進(jìn)行考察。

2.1不同反應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

目前廠家普遍采用的方法是以二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑，但其對(duì)AE-活性酯溶解性較大且回收較為困難，產(chǎn)品收率和溶劑回收率均較低，本實(shí)驗(yàn)考察性質(zhì)相似的不同溶劑對(duì)該反應(yīng)的影響，固定其他條件不變，改變?nèi)軇┓N類，考察溶劑的影響，不同溶劑對(duì)反應(yīng)的影響如表4所示：

表4 不同溶劑對(duì)反應(yīng)的影響

溶劑 AE-活性酯得量（g） 收率（%） 產(chǎn)品含量（%） 溶劑回收率（%）

二氯甲烷/乙腈 18.9 90 98.8 85

二氯甲烷 15 71.4 99 81

乙腈 19.6 93.3 89.9 88

1，2二氯乙烷 18.0 85.7 98.7 83

由表4可以看出，二氯甲烷/乙腈體系中得到的產(chǎn)品收率和溶劑回收率高，這是因?yàn)槎叻悬c(diǎn)相差較大，可直接用蒸餾（常壓，水冷卻）回收餾分的方法回收溶劑。二氯甲烷對(duì)AE-活性酯溶解性較大，反應(yīng)收率偏低[5]；乙腈體系中產(chǎn)品的收率高，溶劑回收率高，但產(chǎn)品質(zhì)量不好；在1，2一二氯乙烷體系中產(chǎn)品收率和溶劑回收率均一般，故本實(shí)驗(yàn)采用二氯甲烷/乙腈作為反應(yīng)的溶劑使用。

2.2不同反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響

固定其他反應(yīng)條件改變溫度，考察溫度對(duì)反應(yīng)的影響。不同反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響如表5所示：

表5 不同反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影

溫度（℃） AE-活性酯得量（g） 收率（%） 產(chǎn)品含量（%）

5-10 15.2 72.4 85.6

10-15 16.3 77.6 91.7

15-20 17.6 83.8 96.3

20-25 18.7 89 98.9

25-30 18.4 87.6 98.4

當(dāng)5-10℃時(shí)，產(chǎn)品收率較低，原因?yàn)闇囟忍停磻?yīng)物在溶劑中溶解性不好，反應(yīng)不夠完全。隨著溫度的升高，摩爾收率升高，當(dāng)溫度在20-25℃時(shí)收率最高，達(dá)到89%，當(dāng)溫度在25-30℃時(shí)，生成AE-活性酯收率和質(zhì)量均有所下降，顏色很黃且發(fā)硬，因此最佳反應(yīng)溫度為20-25℃。

3 正交實(shí)驗(yàn)確定最佳反應(yīng)條件

通過正交實(shí)驗(yàn)得到最佳反應(yīng)條件，考察投料量、三乙胺用量（催化劑用量）、縮水劑亞磷酸三乙酯的用量對(duì)產(chǎn)品收率的影響，溶劑用量為350ml，反應(yīng)溫度為20-25℃，正交因素水平表如表6，選擇正交表進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以下用量均為氨噻肟酸用量的倍數(shù)，正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析表如表7所示。

表6 正交實(shí)驗(yàn)因素水平表

因素 A 二硫化二苯并 B 三乙胺用量 C 亞磷酸三

水平 噻唑 乙酯用量

1 1 0.8 1.2

2 1.1 0.9 1.3

3 1.2 1.0 1.4

表7 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析表

實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析

①直接比較：從正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果中可以看出，第九組實(shí)驗(yàn)的收率最高，為89.2%，所以，最佳條件是：A3B3C2。

②計(jì)算比較：二硫化二苯并噻唑用量：III>II>I，位級(jí)由小到大為：1 2 3；三乙胺用量：III>II>I，位級(jí)由小到大為：l 2 3；亞磷酸三乙酯用量：III > II >I，位級(jí)由小到大為： 1 2 3；因此，最佳條件是：A3B3C2。

③用極差R的大小來比較因素的顯著性順序：由上表可得：RA>RB>RC，所以，影響產(chǎn)品收率的重要因素是二硫化二苯并噻唑的用量，而三乙胺用量與亞磷酸三乙酯用量的極差相近，均較小，對(duì)產(chǎn)品收率影響不大。

雖然二硫化二苯并噻唑用量、三乙胺用量及亞磷酸三乙酯用量各因素之間存在交互作用，但通過直接比較與計(jì)算比較均得出相同的結(jié)果。因此，根據(jù)單因素與正交試驗(yàn)得工藝最優(yōu)條件為：二硫化二苯并噻唑用量為氨噻肟酸用量的1.2倍、三乙胺用量氨噻肟酸用量的1倍、亞磷酸三乙酯用量為氨噻肟酸用量的1.3倍。重復(fù)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果與正交試驗(yàn)結(jié)果一致。

4 結(jié)論

（1）在參閱文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，改進(jìn)了AE-活性酯合成工藝，用亞磷酸三乙酯替代了三苯基磷，降低了生產(chǎn)成本，提高了產(chǎn)品收率。

（2）考察了溶劑和溫度對(duì)收率的影響，確定最佳溶劑為二氯甲烷/乙腈，最佳反應(yīng)溫度為20—25℃。

（3）正交實(shí)驗(yàn)考察投料量、三乙胺用量（催化劑用量）、亞磷酸三乙酯的用量對(duì)產(chǎn)品收率的影響，實(shí)驗(yàn)得出DM用量為氨噻肟酸用量的1.2倍、三乙胺用量為氨噻肟酸用量的1倍、亞磷酸三乙酯用量為氨噻肟酸用量的1.3倍。重復(fù)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果與正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。

參考文獻(xiàn)：

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