心肌鈣蛋白T和氨基末端腦鈉肽前體聯合檢測對急性心肌梗死早期診斷的臨床價值

陳瑞芳 曾育輝 梁秋玲

急性心肌梗死(AMI)起病急驟，病情發展迅速，發病率逐年上升，是臨床急診常見的急危重癥，又是高誤診率的疾病之一。早期及時、明確診斷對正確治療、改善預后、降低病死率具有重要意義。AMI的傳統診斷一直依據臨床癥狀、系列心電圖和酶學檢查，常不能早期確診，因此心肌損傷生化標志物的檢測就顯得尤為重要。理想的心肌損傷標志物應該具有敏感性高、特異性高、準確性高、檢測重復性好、檢測操作方便和可以在短時間內獲得結果的優點。肌鈣蛋白T(Cardiac Troponin T,cTnT)是一種心肌特異的結構蛋白。近年來研究表明其具有高度的心肌特異性、敏感性及較長的診斷窗口期，在檢測心肌損傷方面明顯優于肌酸激酶(CK)及其同工酶（CK-MB），因而被臨床廣泛接受,成為判斷心肌損傷,特別是AMI的“金標準”。NT-proBNP是近幾年心血管界學者研究的熱點，許多臨床醫學試驗證實NT-proBNP不僅是心功能紊亂時高度敏感和特異的指標，而且能反映急性心肌缺血的程度，可作為一種AMI早期診斷指標。

本研究通過回顧性分析急性心肌梗死患者發病早期心肌鈣蛋白T（cTnT）和氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)的水平及其對AMI早期診斷的敏感性和特異性，探討早期床旁快速聯合檢測全血肌鈣蛋白T和氨基末端腦鈉肽前體對急性心肌梗死早期診斷的臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2010年1月-2012年8月廣東藥學院附屬第一醫院急診科收治的高度可疑AMI、發病時間在 6 h以內的急診患者 138 例，所有病例均收住于我院心內科，進行全面的病史詢問、體格檢查、心電血壓監測、血常規、生化、心臟超聲心動圖、冠狀動脈造影等檢查和心電圖、心肌酶譜、cTnT的動態觀察，其中臨床確診為急性心肌梗死(AMI組)72 例（男 48 例，女 24 例），年齡 35～75 歲，平均（62.48±10.23）歲。非急性心肌梗死組（非AMI組）66 例（男 44 例，女 22 例），年齡 32～72 歲，平均（60.54±12.28）歲，所有病例均經冠狀動脈造影(CAG)確診，診斷標準符合 2007年ESC/AHA/ACCF/WHF 頒布的關于 “急性心肌梗死”診斷和治療指南。所有病例就診時均無明顯心功能不全臨床表現，發病后除含服過硝酸甘油片、救心丸或拜阿司匹林腸溶片外未用過其他藥物。兩組患者性別、年齡等比較，差異無統計學差異(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者的臨床資料

1.2 排除標準年齡＞75 歲，癥狀性心衰，無心衰癥狀但心臟超聲心動圖提示EF≤40%，腎功能不全，室性或室上性心動過速，高血壓性心臟病，肺源性心臟病，心肌病，瓣膜性心臟病；伴有可能引起全血NT-proBNP水平升高的其他疾病如肝硬化、慢性阻塞性肺氣腫、肺栓塞、敗血癥、成人呼吸窘迫綜合征、甲狀腺功能亢進、原發性醛固酮增多癥、Cushing’s病等疾病者。

1.3 儀器與檢測方法 于就診即刻床邊抽取肘靜脈全血 1 mL于肝素抗凝管內，先后取 150 μL樣品全部滴加到相應的靈敏檢測試條進行床邊快速定量檢測cTnT的濃度和NTproBNP的濃度，測試時間均為 12 min。所用檢測儀器心臟標志物檢測儀（羅氏診斷有限公司，德國，規格型號：cobas h232），具體操作過程按說明書嚴格進行。cTnT的測試范圍：0.03～2 ng/mL，NT-proBNP的測試范圍：60～9000 pg/mL。

1.4 判斷標準 cTnT＞0.10 ng/mL為陽性結果；NTproBNP＞125 pg/mL為陽性結果。

1.5 統計學方法 所有數據采用SPSSl3.0 統計學軟件進行處理，計量資料符合正態分布，以均數±標準差(±s)表示，兩組間均數比較采用t檢驗，計數資料以率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組全血NT-proBNP水平比較 AMI組全血NTproBNP水平為(560.63±414.36)pg/mL；非AMI組全血NTproBNP水平為(146.00±117.18)pg/mL，AMI組全血NT-proBNP水平明顯高于非AMI組，且差異均有顯著統計學意義(P＜0.01)，見表2。

2.2 兩組全血cTnT水平比較 AMI組全血cTnT水平為（0.70±0.58）ng/mL；非AMI組全血cTnT水平為（0.09±0.07）ng/mL，AMI組全血cTnT水平明顯高于非AMI組，且差異均有顯著統計學意義(P＜0.01)，見表2。

表2 兩組NT-proBNP 和cTnT水平的比較

2.3 cTnT與NT-proBNP聯合檢測診斷AMI的敏感度和特異性 cTnT和NT-proBNP聯合檢測對AMI診斷的敏感度為 90.2%，特異性為 90.9%，比cTnT、NT-proBNP單獨檢測的敏感度和特異性（分別為 80.6%、77.8%和 84.8%、83.3%）明顯增高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 cTnT和NT-proBNP聯合檢測對AMI的診斷價值（＜6 h，例）

3 討論

急性心肌梗死（AMI）是指冠狀動脈急性閉塞血流中斷，所引起的局部心肌缺血性壞死，該病發病急、病情重、進展快、病死率高。冠狀動脈急性閉塞至心肌透壁性壞死有一時間窗，根據動物實驗研究，這一時間窗大約為 6 h，在該時間窗內使冠狀動脈再通，可挽救瀕臨壞死的缺血心肌。此后，一系列大規模隨機雙盲臨床試驗結果表明，對AMI的治療，時間是最重要的。心肌梗死患者發病時，若遲 1 h救治，每 1000 例中就多 116 例死亡[1]。AMI再灌注治療可明顯降低病死率，再灌注效果與溶栓治療的時間呈負相關性，癥狀出現后越早進行再灌注治療，降低病死率效果越明顯。因此，對AMI早期、快速、準確的診斷的要求更加迫切，對挽救部分患者的生命有重要意義。在AMI早期，如具有劇烈心前區疼痛、特征性心電圖表現以及血清心肌酶升高等典型表現，早期診斷并不困難。但由于AMI的臨床表現差異極大，約 25%的患者在發病早期沒有典型的臨床癥狀，約 50.0%的AMI患者早期不出現特征性的心電圖改變，觀察ECG的動態變化又難以滿足時間窗的要求，容易造成漏診、誤診而耽誤治療。為保證心肌再灌注治療，尤其是溶栓治療和急診PCI治療，降低病死率、改善預后，借助各種心肌損傷標志物的快速檢測來達到早期診斷至關重要。

心肌肌鈣蛋白T（cTnT）是心肌細胞特有的一種調節蛋白，在心肌細胞完整的情況下，cTnT不能透過細胞膜，因此正常血清中幾乎檢測不到。一旦缺血、缺氧造成心肌細胞受損，細胞膜的結構受到破壞，首先存在于胞漿內游離型cTnT由于分子量小很快進入血液內，因此出現時間早，有研究顯示，最早可在癥狀發作后 1 h在血中檢出，3～4 h其敏感性可達 50%；繼而細肌絲上的復合物降解，導致結合池大量的cTnT釋放進入血液循環，致使血中濃度迅速升高。雖然其半壽期很短（2 h），但其從肌原纖維上降解的過程持續時間很長，可在血中保持較長時間的升高。由于cTnT與骨骼肌中的異質體分別為不同基因編碼，具不同的氨基酸順序，有獨特的抗原性，骨骼肌中無cTnT的表達，故它的特異性高，明顯優于CK-MB同工酶；心肌以外的肌肉組織出現損傷或疾病時，CK和CK-MB可能會升高，而cTnT不會超過其臨界值[2]。而且血清cTnT濃度不受年齡、性別、心肌損傷部位及溶栓藥物種類的影響[2]。本實驗研究結果顯示，在AMI組患者中發病 6 h內檢測到cTnT水平明顯高于非AMI組，且其對AMI診斷的敏感度和特異性分別為 80.6%和 84.8%。進一步證實了cTnT是反映急性心肌損傷的高敏感度、高特異性的心肌細胞損傷標志物，具有在血中出現時間早的優點，是AMI早期診斷的理想生化指標，與全世界十多個大型臨床試驗的研究結果一致[3-4]。

最近的研究表明，血清BNP、NT-proBNP是反心映肌缺血的敏感指標，血清BNP、NT-proBNP水平可以作為早期診斷AMI的有效指標[5-7]，當血清BNP＞100 pg/ml時診斷為心肌梗死的敏感性較血CK-MB或肌鈣蛋白I的敏感性高[5]。腦利鈉肽(BNP)是一種由心室肌細胞合成分泌的多肽類心臟神經激素，當心室負荷過重和心室壁張力增加時，心室肌細胞受到牽拉刺激，就會爆發式合成BNP前體，BNP前體在活化酶的作用下裂解為 76 個氨基酸組成無活性的NT-proBNP和 32 個氨基酸組成生物活性激素BNP[8]。BNP與NT-proBNP兩者生理功能相似，但有各自不同的生物學特性。新近研究表明，與BNP相比，NTproBNP血中出現早，具有半衰期更長(60～120 min)，更穩定，濃度更高，個體變異小和體外穩定性高，操作起來重復性好，檢測早期敏感性更高等優點，更能反映體內真實水平，目前能在 15 min內快速定量測定，其濃度反映了新合成而不是貯存BNP的釋放，因此更適用于床邊快速檢測及初級醫療機構使用[9]。本實驗研究結果顯示，在AMI組患者中發病 6 h內檢測到全血NT-proBNP水平明顯高于非AMI組，且其對AMI診斷的敏感度和特異性分別為 77.8%和 83.3%。進一步證實了在無心功能不全的情況下AMI發病早期全血NT-proBNP水平也升高，說明了NT-proBNP是反心映肌缺血壞死的敏感指標。AMI患者發病早期全血NTproBNP水平迅速升高的機制：（1）由于心肌缺血壞死、心室壁張力增加和左心室重塑，導致心室NT-proBNP分泌迅速升高；（2）交感神經系統及腎素-血管緊張素-醛固酮系統被激活，血管緊張素Ⅱ及交感神經a1受體興奮可以促進BNP合成增加[10]。此外，Ogawa等[11]研究顯示，NT-proBNP濃度的改變發生于通常的ACS 診斷指標出現之前；目前，常用一些傳統的反映心肌壞死的生化標志物，如CK-MB、LDH、TnT、TnI均是從凋亡壞死的心肌細胞中釋放，能準確反映心肌損傷或壞死的程度，但不能反映由此而引起的病理生理改變，而且由于其開始增高的時間是在冠狀動脈阻塞后的 3～6 h，可能出現假陰性的結果[12]；NTproBNP濃度由正常的心肌細胞合成和分泌，在心肌損傷或壞死后迅速升高，反映機體代償病理改變和恢復循環的能力。因此，NT-proBNP濃度不同于其他心肌損傷標志物，不但可以反映心室負荷、心功能狀態，具有較強的調控作用，還可以反映心肌缺血壞死的程度，所以在AMI早期患者中，NT-proBNP濃度可以提供重要的診斷信息。本實驗研究結果也顯示，NT-proBNP水平對AMI的早期診斷有較高的敏感度和特異性，提示全血NTproBNP水平有望成為繼cTnT之后又一新的、有效的心臟生化標記物，NT-proBNP濃度不僅可作為AMI后患者心功能的評價指標,還可以與肌鈣蛋白(cTnT)一起作為AMI早期診斷的敏感、可靠的輔助指標，尤其是在cTnT等心肌標志物陰性時更為重要。

臨床證明任何單項檢測結果都有誤診、漏診的可能。本研究結果顯示，cTnT和NT-proBNP聯合檢測對AMI診斷的敏感度為 90.2%，特異性為 90.9%，比cTnT、NT-proBNP單獨檢測的敏感度和特異性明顯增高，說明了聯合檢測cTnT和NT-proBNP對AMI的早期診斷起到相互補充的作用。在無典型癥狀、心電圖無特征性改變又高度懷疑為AMI時，一旦cTnT升高即可確診AMI，盡早治療；如NT-proBNP顯著升高，cTnT不高，由于NTproBNP升高的時間早于cTnT，則提示有急性心肌梗死發生的可能，需要對其進行更嚴密的監測，引導臨床合理用藥，繼續觀察cTnT的改變；如兩者都不高，急性心肌梗死的可能性小，就可引導臨床合理處置。而且本研究采用了全血紙條法快速定量測定，在患者床邊檢測 12 min即檢測出結果，操作簡便，能快捷、靈敏地作出判斷，且費用合理，可重復性強，特別適用于急診室及院前急救。

綜上所述，對于高度懷疑AMI的患者，早期床旁快速聯合檢測全血cTnT與NT-proBNP水平，可明顯提高AMI早期診斷的敏感度和特異性，有助于AMI的早期診斷，尤其對于微小的、小灶性心肌梗死或癥狀不典型、早期心電圖還沒有變化或無特征性心電圖變化的心肌梗死的早期診斷更有價值，為早期溶栓、急診PCI等有效心肌再灌注治療，提高患者生活質量，降低病死率，改善預后提供重要的前提條件，特別適用于急診室及院前急救，建議臨床推廣應用。

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