辛伐他汀聯合依替米貝治療高膽固醇血癥及對動脈內膜厚度的影響

趙勇剛

降低低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein，LDL)水平是預防心血管疾病的重要措施。有研究比較各種他汀或不同他汀劑量強化治療降低LDL膽固醇水平與降低心血管事件率相關［1-4］。但是，人們公認的他汀最高劑量由于增加不良反應而應用受限［5］。因此，為了進一步降低LDL膽固醇水平而不增加不良反應，新的治療措施值得探討。依替米貝(Ezetimibe)是選擇性抑制膽固醇吸收制劑［6，7］，聯合使用依替米貝 和 a statin可使LDL膽固醇水平進一步降低12% ～19%［8，9］。本研究中，觀察10 mg/d依替米貝聯合 80 mg辛伐他汀是否能夠防治高膽固醇血癥患者動脈粥樣硬化進展。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為前瞻性隨機對照研究。患者均知情同意。研究時間:2005年1月至2009年12月。研究地點:鶴壁煤業公司總醫院。入選標準:年齡30～75歲;高膽固醇血癥［10］(LDL膽固醇水平≥5.43 mmol/L)。排除標準:頸動脈高度狹窄、頸動脈內膜切除術、頸動脈支架、紐約心臟協會功能分級Ⅲ或Ⅳ級充血性心力衰竭、心律失常、心絞痛、近期心血管事件。

所有入選對象檢測血脂，檢測動脈內膜厚度。患者隨機按1:1分配兩組:研究組每天80 mg辛伐他汀及10 mg依替米貝，對照組給予80 mg辛伐他汀。患者診查時間:每一天、1個月、3個月，此后每3個月診查一次;超聲檢查為入組時、入組組后6、12、18及24個月各檢查一次。

1.2 頸動脈內膜厚度檢測 所有研究對象均進行頸動脈和股動脈超聲檢查評估內膜厚度［11］。使用日本東芝600彩色普勒超聲診斷儀，觀察頸總動脈根部、主干及分叉處，頸內動脈、頸外動脈顱外段。觀察血管走行、管壁光滑程度、內膜-中層厚度(intima-media thickness，IMT)以及頸動脈斑塊部位、大小、回聲及形態特點［7］。所有超聲成像采用成像軟件(Microsoft，Redmond，Wash)采取統一閱讀程序判讀，成像界限手動標識。

1.3 統計學方法 所有分析根據意向性治療原則，計量資料采用均數±標準差(±s)表示，差異比較采用t檢驗;計數資料采用頻數或率表示，差異比較采用卡方檢驗;取P＜0.05。統計學軟件為SPSS 16.0。

2 結果

2.1 患者 720例患者中，364例納入辛伐他汀治療組，356例納入辛伐他汀加用依替米貝治療(聯合治療)組。意向治療人群由辛伐他汀治療組320例和聯合治療組322例組成，辛伐他汀治療組64例、聯合治療組41例未完成研究。研究人群的人口學和臨床特征見表1示。聯合治療組的體質指數較高(P=0.047)。聯合治療組高血壓(P=0.09)發生率較高，而心肌梗死發生率較低(P=0.06)。每組中約有80%患者曾經用過他汀藥物。藥物治療依從性辛伐他汀組為78%，聯合組為84%。

2.2 實驗室結果 研究對象實驗室結果見表2示。24個月后，平均LDL膽固醇水平辛伐他汀組由(8.22±1.71)mmol/L降至(4.98±1.56)mmol/L;聯合組由(8.25±1.68)mmol/L降至(3.65±1.36)mmol/L;組間差異16.5%(P＜0.01)。甘油三酯水平和CRP水平下降值聯合組顯著高于辛伐他汀組。

2.3 動脈內膜中層厚度 頸動脈內膜中層厚度檢測結果見表3示。動脈內膜中層變化平均值，辛伐他汀組為(0.0058±0.0037)mm;聯合組為(0.0111±0.0038)mm;組間差異為0.0053 mm(P=0.29)。

2.4 不良反應 兩組不良反應相似:辛伐他汀組為29.4%(107/364)，聯合組34.3%(122/356)(P=0.18)。兩組中因不良反應中止治療者亦相似:辛伐他汀 組34例，聯合組29例。

表1 研究對象基礎資料

表2 兩組患者基礎值與24周時實驗室結果變化值(±s)

表2 兩組患者基礎值與24周時實驗室結果變化值(±s)

變量 辛伐他汀組(364例) 聯合組(356例) P值基礎值LDL膽固醇(mmol/L)8.22±1.71 8.25±1.68 0.85 24月LDL膽固醇(mmol/L) 4.98±1.56 3.65±1.36 ＜0.01差值 3.24±0.25 4.60±0.32 ＜0.01基礎CRP(mg/L) 1.70 1.70 0.86 24月CRP(mg/L) 1.20 0.90 ＜0.01差值0.5 0.8 ＜0.01

表3 兩組患者的內膜中層厚度基礎值與24周變化值(±s)

表3 兩組患者的內膜中層厚度基礎值與24周變化值(±s)

變量 辛伐他汀組(364例) 聯合組(356例) P值0.0033±0.0079 0.0182±0.008 0.15 0.75±0.22 0.73±0.19 0.14 24月值(mm) 0.76±0.23 0.75±0.22 0.15差值(mm)基礎值(mm)

3 討論

本研究結果顯示，增加依替米貝 聯合辛伐他汀最大劑量不能降低高脂血癥患者頸動脈壁內膜中層厚度，盡管增加了LDL膽固醇和CRP水平降低幅度。平均內膜中層厚度變化兩組間比較差異無顯著意義。在給予辛伐他汀治療同時加用依替米貝不能增強降低內膜中層厚度的原因并不完全明瞭，可能存在3種解釋:雖然加用依替米貝加大了LDL膽固醇水平下降幅度，但對血管缺乏有益作用;檢測技術不能精確反映動脈粥樣硬化負擔;研究人群屬于低危險，可能限制兩種干預措施之間差異的檢出。

強有力的降低LDL膽固醇水平對于阻止動脈粥樣硬化作用有限。實際上，依替米貝 促使LDL膽固醇水平顯著降低與增強對動脈內膜中層厚度的作用無關。他汀類降低LDL膽固醇水平主要是抑制3-羥-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA)還原酶，具有抗炎和改善內皮功能［12］。比較依替米貝 和他汀類藥物之間對內皮功能影響的差異，二者對LDL膽固醇降低相似;他汀藥物劑量強化對高脂血癥患者可引起頸動脈內膜中層厚度的進展減慢［13］。因而，二者聯合應用并未產生吏有益的血管影響。

但是，一些事實對依替米貝進一步降低LDL膽固醇水平不能產生有益血管影響的觀念產生沖擊。①薈萃分析顯示他汀的降脂作用并未影響其他危險因素的降低［14］;②高脂血癥手術控制程序(Program on Surgical Control of the Hyperlipidemias，POSCH)試驗顯示手術后LDL膽固醇降低與顯著降低心血管死亡率和事件率，這一結果與他汀預防試驗相似。

大樣本流行病學研究證明內膜中層厚度與卒中、心絞痛、心肌梗死之間強相關［10，11］。平均頸動脈內膜中層厚度增加0.2 mm則使心肌梗死和卒中相對危險分別增加33%和28%［15］。一些研究支持內膜中層厚度和心血管危險之間的密切關系［16］。

高脂血癥患者大大增加了早期形成冠狀動脈病變的危險性［10］，同時伴發加速進展的內膜中層厚度［11］。但是，高脂血癥患者的治療呈現重大變化。多數患者采用高劑量的他汀治療，加大治療力度可以預期減慢內膜中層厚度進展。本研究顯示，辛伐他汀組患者內膜中層厚度進展為0.0029 mm/年，而ASAP研究接受40 mg辛伐他汀患者內膜中層厚度進展為0.018 mm/年，ASAP延期研究中接受80 mm阿托伐他汀(atorvastatin)患者內膜中層厚度進展降低0.005 mm/年。近期一項研究［17］對高脂血癥患者每天57 mg阿托伐他汀治療得到的內膜中層厚度變化與本次研究結果極為相似。

總之，辛伐他汀加用依替米貝降低高脂血癥患者LDL膽固醇水平不能使內膜厚度降低，不能增加對內膜中層厚度降低的作用的確切機制尚不清楚。

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