帕瑞昔布鈉超前鎮痛對大腸癌切除術患者C-反應蛋白及細胞免疫功能的影響

鄭海萍劉世海吳壽和葉麗妮周橋靈

（1 順德樂從醫院，廣東 佛山 528316；2 佛山市第一人民醫院麻醉科，廣東 佛山 528000）

帕瑞昔布鈉超前鎮痛對大腸癌切除術患者C-反應蛋白及細胞免疫功能的影響

鄭海萍1劉世海1吳壽和1葉麗妮1周橋靈2

（1 順德樂從醫院，廣東 佛山 528316；2 佛山市第一人民醫院麻醉科，廣東 佛山 528000）

目的 研究帕瑞昔布鈉超前鎮痛對大腸癌切除術患者的炎性因子C-反應蛋白及細胞免疫功能影響。方法 擇期行大腸癌切除術的患者40例，年齡41～67歲，體質量53～82 kg，ASA分級Ⅰ或Ⅱ級。采用隨機數字表法，將患者隨機分為二組（n=20）：P組麻醉誘導前30 min靜脈給予帕瑞昔布鈉40 mg（稀釋為5 mL），N組給予生理鹽水5 mL。測定二組患者麻醉誘導前30 min（T0）、切皮后2 h（T1）、術畢（T2）和術后24h（T3）時，采外周靜脈血樣，測定血漿CRP及T 淋巴亞群CD3+、CD4+、CD8+和自然殺傷細胞的水平，計算CD4+/CD8+。結果 與T0比較，P組及N組T2時CRP水平升高（P＜0.05）；P組T2、T3時IL-6降低（P＜0.05）；N組T2時CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK cell降低（P＜0.05）。與N組比較，P組T2、T3時CRP水平升高（P＜0.05），T2時CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK cell升高（P＜0.05）。結論 帕瑞昔布鈉超前鎮痛對腹腔鏡大腸癌切除術患者CRP的釋放起降低作用，對其細胞免疫功能影響小，是值得臨床推薦的方法。

帕瑞昔布；大腸癌；C-反應蛋白；細胞免疫功能

超前鎮痛能通過抑制腫瘤手術患者交感活化及炎癥介質產生，較好抑制術后炎性反應。帕瑞昔布鈉(parecoxib sodium)是可以靜脈和肌內注射的選擇性環氧化酶-2（COX-2）抑制劑，用于圍術期鎮痛取得良好療效，但其對癌腫切除術患者圍術期免疫功能及致炎因子的研究少見。作者旨在觀察對腹腔鏡下大腸癌切除術患者術前使用帕瑞昔布鈉超前鎮痛對其圍術期C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）及T淋巴亞群的水平影響。

1 資料與方法

本研究已經順德樂從醫院醫學倫理委員會批準，與患者或家屬充分溝通后并簽署知情同意書。入選40例ASAⅠ或Ⅱ級的擇期行大腸癌切除術患者，年齡41～67歲，無心肺或肝腎功能異常，無內分泌系統疾病，對非甾體類類藥物無過敏史。采用隨機數字表法，將患者分為P組及N組，每組20例：P組患者于麻醉誘導前30 min靜脈給予帕瑞昔布鈉40 mg（稀釋為5 mL），N組則給予生理鹽水5 mL。若術中出現腫瘤無法切除、僅能姑息手術及術中超過500 mL出血者退出本研究。

患者進入手術室后，對其進行心電圖、心率、血壓和脈氧飽和度等方面監測。行右頸內靜脈置管，靜滴羥乙基淀粉130/0.4 10 mL/kg進行預擴容。誘導方案為：靜脈注射咪達唑侖（江蘇恩華藥業）0.05～0.06mg/kg、舒芬太尼（湖北宜昌人福藥業）0.3μg/kg和順阿曲庫銨（江蘇恒瑞藥業）0.15mg/kg，以血漿靶濃度4μg/mL靶控輸注（TCI）異丙酚，血漿靶濃度4ng/mL TCI瑞芬太尼（湖北宜昌人福藥業），達到插管條件時行氣管插管；維持：TCI異丙酚及瑞芬太尼，血漿靶濃度分別為：2～3 μg/mL及4～6 ng/mL，間隔1h靜注順阿曲庫銨，二組患者術中麻醉深度監測采用Narcotrend 指數，麻醉深度維持在D0～D2階段。縫皮結束時停用麻醉藥。二組患者維持術中呼氣末二氧化碳分壓在35～45mmHg。手術室溫度維持32℃左右?；颊咝g中生理需要量用林格氏液補充，失血量用羥乙基淀粉130/0.4補充。術畢患者送恢復室復蘇。術后鎮痛配方為：舒芬太尼2 μg/kg，加生理鹽水稀釋至100 mL，背景輸注速率2 mL/h， PCA量0.5 mL，鎖定時間15 min。發生惡心、嘔吐時，靜脈注射托烷司瓊2 mg。

于麻醉誘導前30 min（T0）、切皮后2 h（T1）、術畢（T2）和術后24 h （T3）時，采患者右上肢靜脈血樣1.5 mL，分離血清，存于-20℃冰箱待檢。采用散射比濁法測定CRP，按美國德靈公司試劑盒說明書進行操作，結果大于7.0mg/L者為陽性。T淋巴亞群CD+、3CD4+、CD8+和自然殺傷細胞（NK 細胞）水平的測定采用流式細胞儀（BD公司，美國），同時計算CD4+/CD8+比值。

統計學分析采用統計學軟件SPSS 16.0，用均數±標準誤（）表示計量資料，二組患者組內比較采用重復測量的方差分析，組間比較采用單因素方差分析，計數資料比較采用確切概率法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

二組患者一般情況和手術時間比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1?；颊咝g中心率和血壓均維持在正常范圍內，脈氧飽和度維持在97%～100%。

表1 二組患者一般情況和手術時間的比較（n=20）

二組患者四時點血漿CRP、T細胞亞群及NK細胞群水平的比較：與T0比較，二組術畢（T2）時CRP水平升高（P＜0.05）；N組T2時T細胞亞群、CD4+/CD8+、NK細胞降低（P＜0.05）。與N組比較，P組術畢（T2）、術后24h（T3）時CRP水平升高（P＜0.05）；P組T2時T細胞亞群、CD4+/CD8+、NK細胞升高（P＜0.05）。見表2。

表2 二組患者四時點血漿CRP、T細胞亞群及NK細胞群水平的比較（，n=20）

表2 二組患者四時點血漿CRP、T細胞亞群及NK細胞群水平的比較（，n=20）

與T0比較，aP＜0.05，與N組比較，bP＜0.05

指標組別T0T1T2T3CRPP組15.5±5.1820.4±4.2123.0±5.13ab17.2±4.10b(mg/L)N組15.3±4.6327.2±5.0437.5±4.50a30.4±5.06aCD3+(%)P組70±566±364±6b63±4 N組66±461±550±4a57±6 CD4+(%)P組45±844±642±6b44±8 N組46±640±531±5a40±7 CD8+(%)P組34±528±530±529±4 N組35±330±631±632±5 CD4+/CD8+P組1.2±0.51.5±0.41.4±0.5b1.5±0.3 N組1.3±0.41.2±0.50.9±0.5a1.2±0.6 NK細胞P組19±618±419±5b18±4 (%)N組19±417±314±4a13±5a

3 討 論

圍術期的免疫功能對腫瘤患者術后感染發生率、腫瘤轉移發生率有一定影響。手術應激可引起免疫功能抑制，鎮痛可減輕其對免疫功能的影響。非甾體類抗炎藥是臨床上常用的鎮痛藥，其中COX-2抑制劑是新型藥物，其對腫瘤患者的免疫功能影響如何值得關注。

非甾體類抗炎藥通過抑制環氧化酶（COX）而抑制前列腺素（PCs）產生，具有鎮痛和抗炎作用。本研究中使用的選擇性COX-2抑制劑帕瑞昔布鈉，是伐地昔布的酰胺前體化合物，靜脈注射后可迅速被肝臟羧酸醋酶水解成伐地昔布，阻斷花生四烯酸合成PG而發揮抗炎鎮痛作用，對COX-2的抑制作用是COX-1的2.8萬倍[1-3]。帕瑞昔布鈉在臨床應用廣泛，多用于鎮痛，安全性高。研究顯示，帕瑞昔布鈉可安全有效的用于腎絞痛患者[4]及可有效地改善腹腔鏡診查患者術后疼痛[5]，剖宮產產婦靜脈注射帕瑞昔布鈉40mg，分布在乳汁的濃度相當的低，給嬰兒哺乳不產生副作用[6]。

CRP是人體質量要的急性期反應蛋白，在人體的炎癥和免疫反應過程中起主動作用，同時CRP也被認為是炎癥標志物，文獻[7,8]報道大腸癌患者血清CRP濃度的升高與大腸癌的預后密切有關，大腸癌患者術后檢測CRP是其手術感染并發癥如吻合口瘺的有用預測指標。而且CRP水平的升高與腫瘤如肺癌的發生相關，與乳腺癌、大腸癌、前列腺癌的發生也可能有關[9]，與大腸癌的侵襲深度相關[10]。原因可能由于腫瘤患者機體出現非特異性炎性反應，釋放多種促炎性反應介質和因子，一方面促進腫瘤生長轉移，另一方面可調節誘導肝細胞合成大量CRP而致血清中CRP含量升高。

本研究結果顯示手術創傷可以引起CRP升高，與對照組相比，帕瑞昔布鈉鎮痛組患者CRP的表達降低，表明帕瑞昔布鈉對炎性反應的發生是起抑制作用。有研究[11]顯示，在髖關節置換手術，與切皮后相比，切皮前給予帕瑞昔布鈉術后24h的IL-6及IL-8下降。這與本研究的結果相似。

腫瘤患者圍術期的免疫功能受到廣泛關注，其中在細胞免疫中起主要作用的是T淋巴細胞亞群。本研究結果顯示對照組患者術后T淋巴細胞亞群、CD4+/CD8+比值及自然殺傷細胞水平降低，但帕瑞昔布鈉組患者這些指標則下降不明顯。這說明癌癥患者手術應激及麻醉是可能抑制細胞免疫功能的，但帕瑞昔布鈉對細胞免疫功能幾乎無抑制作用。在T淋巴細胞亞群中，各亞群功能各有不同：其中CD+3代表細胞免疫總體水平；CD4+為輔助T細胞；CD8+為免疫抑制細胞；CD4+/CD8+比值為反映機體的細胞免疫狀態的指標之一，該指標降低說明患者的免疫功能降低、疾病嚴重和預后不良。成熟自然殺傷細胞是細胞免疫中的非特異性成分，其特點是：殺傷作用不依靠抗體和補體，不需預先活化，直接殺傷腫瘤細胞。自然殺傷細胞被稱為機體抗腫瘤的首要防線，其活性的降低或缺乏是腫瘤患者發生癌腫遠處轉移的促進因素[12,13]。本研究結果表明帕瑞昔布鈉超前鎮痛對自然殺傷細胞幾乎無抑制作用，理論上可以減少腫瘤患者癌腫的轉移或復發機會?？偟慕Y果是帕瑞昔布鈉大腸癌切除術患者細胞免疫功能的抑制作用較小，有利于腫瘤患者的康復及預后。

綜上所述，圍術期帕瑞昔布鈉超前鎮痛可減少CRP的釋放，對細胞免疫功能的抑制作用小，對大腸癌切除術患者的康復起促進作用，值得臨床上推薦。

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Effects of Parecoxib Sodium on Inflammatory Factors C-reactive Protein and Cellular Immune Function in Patients Undergoing Surgery for Colorectal Cancer

ZHENG Hai-ping1, LIU Li-hai1, WU Shou-he1, YE Li-ni1, ZHOU Qiao-ling2
(1 Lecong Hospital, FoShan 528316, China; 2 The First People’s Hospital, Foshan 528000, China)

Objective To investigate the effects of parecoxib on plasma C-reactive protein (CRP) and cellular immune function in patients undergoing laparoscopic surgery for colorectal cancer. Methods 40 patients undergoing laparoscopic surgery for colorectal cancer were randomly divided into two groups of parecoxib(group P) , and NS(group N) with cases each. The cervical venous blood samples were obtained from the patients at 30 min before anesthesia indution (T0), at 2h of operation(T1), immediately (T2)and 24 h postoperation(T3) for determination of the expression of CRP, CD3+,CD4+,CD8+on T cells and natural killer cell. Results Cornpared with T0, plasma CRP of group P and group N was markedly increased at T2(P＜0.05) . The expression of CD3+,CD4+, CD4+/CD8+,NK cell in group N was markedly decreased at T2. Cornpared with group N, plasma CRP, the expression of CD3+,CD4+, CD4+/CD8+,NK cell in group P was increased. Conclusion Parecoxib can suppress the generation and release of inflammatory cytokine CRP and have no influence on cellular immune function in patients undergoing laparoscopic surgery for colorectal cancer.

Parecoxib; Colorectal cancer; C-reactive protein; Cellular immune function

R735.3+4

B

1671-8194（2013）34-0035-02