抑酸藥誘發的心律失常60例及文獻分析

雷美生 姚步華 洪小鳳

（福建省寧德市閩東醫院，福建 福安 355000）

抑酸藥誘發的心律失常60例及文獻分析

雷美生 姚步華 洪小鳳

（福建省寧德市閩東醫院，福建 福安 355000）

目的 研究常用幾種抑酸藥所致心律失常，為臨床合理用藥提供參考。方法 檢索中國期刊全文數據庫有關抑酸藥致心律失常的病例報道60例，進行統計分析。結果 涉及幾個品種的抑酸藥。心律失常表現多樣，從竇性心動過緩到房室傳導阻滯及尖端扭轉型室性心動過速。結論 多種抑酸藥可誘發心律失常，臨床醫師應規范用藥，及早發現處理，避免惡性心臟不良事件的發生。

抑酸藥；心律失常；竇性心動過緩；房室傳導阻滯

WHO公布的資料表明，全世界1/3死亡病例的死因不是疾病本身，而是由于不合理用藥，即藥源性疾病所致。藥源性疾病是醫源性疾病最主要的組成部分，屬藥物不良反應范疇。近年來，由藥物引起的心律失常占有重要地位。藥源性心律失常指藥物非治療目的引起的心律失常，或導致原有心律失常加重[1]。藥源性心律失常的類型多種多樣，如持續或非持續性室速、扭轉型室速及傳導阻滯等。

消化性潰瘍是一種常見病，其發病機制較復雜。近年來，隨著對胃壁細胞分泌功能及胃黏膜防御功能的深入研究，傳統消化系統藥物如膽堿能受體拮抗劑、促胃泌素受體拮抗劑因其抑酸作用較弱臨床已較少應用。目前臨床上治療消化性潰瘍的首選抑酸藥，通常包括H2受體拮抗劑和質子泵抑制劑[2]。隨著其在臨床的廣泛應用，不良反應的報道也逐漸增多，其中心血管方面的不良反應尤其是心律失常較為罕見常被忽略，需要引起臨床醫師的關注。我們對國內相關文獻進行檢索，統計分析并總結抑酸藥所致心律失常，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用中國期刊全文數據庫（CNKI）、中文生物醫學期刊數據庫（CMCC）、中文科技期刊數據庫并輔以人工檢索，檢索國內公開發行的醫藥期刊中有關抑酸藥引起心律失常的病例報道，排除綜述、重復及重要項目不全的文獻，共查閱到符合標準的病例60例。收集相關信息進行統計分析。

1.2 數據統計

應用Excel表格建立數據庫，依據國家“藥品不良反應/事件報告表”中涉及的不良反應/事件要素，結合文獻中病案的實際情況，確定患者的基本資料。

2 結 果

2.1 一般資料

納入的60例病例中，男性42例，占70.0%；女性18例，占30.0%；從年齡結構來看，年齡最小的15歲，最大的87歲，具體情況見表1。

2.2 用藥途徑、開始用藥到出現心律失常的時間

納入的文獻中，經口服和經靜脈途徑給藥出現心律失常的比例及出現時間均有所差異，詳見表2。

2.3 引起心律失常藥物及心律失常主要類型

我們檢索到涉及心律失常的共2類4個品種抑酸藥。抑酸藥引起的心律失常類型較多，主要包括竇性心動過緩、竇性心動過速、房室傳導阻滯、室上性心動過速、室上性心力衰竭、室性早搏、房顫、尖端扭轉型室速等。其中以竇性心動過緩和房室傳導阻滯等緩慢性心律失常較為常見。具體見表3。

2.4 可能發生機制

可能的發生機制包括：由于藥物過敏引起的變應性心血管系統損害；合并用藥；給藥劑量過大：收集到的病例有3例單次給藥劑量過大導致心律失常，減量后癥狀逐漸減輕。

2.5 心律失常的轉歸

經停藥病情恢復者31例（51.7%），藥物治療后好轉或治愈27例（45.0%）。1例繼續使用，1周后癥狀消失；一例因其他并發癥死亡。

3 討 論

3.1 與性別、年齡的關系

流行病學研究結果顯示，消化性潰瘍的發病男性較女性多見。從收集到的病例來看，抑酸藥所致心律失常男性比例明顯高于女性，與流行病學結果相符。男性多發的原因與其生活習慣有一定關系，例如男性愛喝酒、吸煙、吃辛辣食物、生活不規律，這些都與消化性潰瘍的發生密切相關，而女性上述危險因素明顯低于男性。抑酸藥所致心律失常在各個年齡段發生概率不同，＞30歲患者占總例數的78.3%，30～39歲年齡段的患者比例最高（33.3%）。

3.2 與給藥途徑的關系及發生時間

不同給藥途徑發生心律失常的比例較接近，口服途徑引起的心律失常32例（53.3%），靜脈途徑引起的心律失常28例（46.7%）。其中，用藥后有12例在8h內發生，用藥后第2天到第8天發生的比例高達71.7%，提示臨床醫師除了應在用藥之初數小時內加強觀察外，在用藥后數天發生心律失常的患者，排除其他因素影響外應考慮是否為抑酸藥引起的藥物不良反應。

3.3 與合并用藥的關系

收集到的病例主要涉及4個品種藥物，按發生頻次依次為西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑及法莫替丁。由表3顯示，抑酸藥所致的心律失常主要是以竇性心動過緩、房室傳導阻滯等緩慢型心律失常為主，其多數是可逆的，停藥后或藥物治療大多可痊愈。

西咪替丁引起的心律失常類型包括尖端扭轉型室性心動過速（torsade de pointes，TdP）。藥物誘發的TdP多半突然發生，TdP是潛在致命作用的心律失常，一旦發生后果嚴重。西咪替丁、奧美拉唑都是細胞色素P450酶抑制劑，當與其他同樣經由P450酶代謝的藥物合用時，會導致后者在體內蓄積，增加對心臟的毒性；與其他能延長Q-T間期藥物合用時，可能增加其對心臟復極的影響和TdP的發生概率。雖然藥物誘發TdP的概率很低，但由于目前抑酸藥在臨床上的用量巨大，并且臨床應用的藥物能引起Q-T間期延長的藥物種類眾多，因此仍應該引起醫護人員注意。

本文收集的病例中，有9例與止血敏合用、3例與阿奇霉素合用、2例與慶大霉素合用、1例與環丙沙星合用、1例與甲硝唑合用、4例提及與抗感染藥物合用但未說明具體藥物。有報道，阿奇霉素或可引發致命性心律失常[3]；慶大霉素靜滴可致心律失常[4]；環丙沙星可致Q-T間期延長及TdP[5]；甲硝唑可與其他延長Q-T間期的藥物發生相互作用導致Q-T間期延長，其本身也可引起Q-T間期延長[6]；與止血敏合用的均為H2受體拮抗劑，未見與質子泵抑制劑合用，有研究顯示，止血敏與H2受體拮抗劑配伍相對穩定，與質子泵抑制劑泮托拉唑、奧美拉唑存在配伍禁忌[7]。因此，醫護人員在對已經存在心血管事件風險的藥物合用時，應充分考慮到其相關致命心律失常的風險。

表1 心律失常在不同年齡段的分布

表2 不同用藥途徑、用藥時間出現心律失常的分布

表3 引起心律失常藥物及心律失常主要類型

3.4 與既往病史、既往過敏史的關系

收集到的多數病例未提及患者藥物過敏史，因此不能明確抑酸藥引起的心律失常與既往過敏史是否有關。有5例既往有心臟病史，目前研究資料并未顯示質子泵抑制劑會增加心血管事件的風險，但也有認為，老年人及有心臟疾病的患者在使用奧美拉唑時，應注意觀察心血管系統的ADR事件。

3.5 可能發生機制

3.5.1 H2受體拮抗劑引起心律失常機制

目前，H2受體拮抗劑引起心律失常的機制尚不明確。目前較為一致的幾種看法有：組織胺受體在體內分布廣泛，西咪替丁、雷尼替丁及法莫替丁等為H2受體拮抗劑，但其對組織胺受體的阻斷作用沒有明顯的選擇性，因此除了對消化系統疾病的有效作用外，尚可產生一些不良反應。其可能通過阻斷血管H2受體，阻滯組織胺對腸系膜、肝臟、心臟等血管的舒張作用，使血流緩慢，導致冠脈供血不足，誘發各種心律失常[8]；H2受體拮抗劑阻斷心臟H2受體后，阻斷了組織胺對心臟的正性頻率和正性肌力作用，從而導致竇性心動過緩、竇性停搏等；正常心肌中存在組胺H1和H2受體，兩者處于平衡狀態。H1受體興奮時，可延長心臟的竇房傳導。使用H2受體阻滯劑后，由于抑制了H2受體，H1受體的作用相對性地增強，房室傳導時間延長。H2受體興奮性增強時，可使冠脈血流量增加，心肌耗氧量增加，而H1受體興奮，可使冠脈血流量減少。使用H2受體拮抗劑后，H2受體受到抑制或H1受體作用相對增強，兩種情況均會引起冠脈血流量的減少。房室交界區對缺氧較敏感，缺氧使傳導功能受到影響，最終引起房室傳導阻滯[9，10]。

3.5.2 質子泵抑制劑引起心律失常機制

奧美拉唑是具有脂溶性的質子泵抑制劑，其不良反應以消化系統、神經系統及變態反應最為常見，多見于長期用藥者[11]。奧美拉唑導致心律失常的病例較少見且容易被忽略，應引起臨床醫師的注意。分析奧美拉唑引起心律失常的可能機制為：H+-K+-ATP酶活性被阻斷后，胃酸分泌明顯減少，血胃泌素的水平明顯升高，通過反饋作用，副交感神經的緊張度明顯下降，交感神經的興奮性明顯增強，從而導致心率增快，產生心悸[12]。也有報道認為，高濃度的奧美拉唑可能抑制竇房結功能，引起竇性心動過緩[13]。

綜上所述，抑酸藥引起的心律失常類型多樣，大多數是可逆的。但竇性心動過緩、傳導阻滯等心律失常可增加TdP的發生概率，因此臨床醫護人員仍應密切觀察、提高警惕、及早發現、及時糾正，以避免惡性心血管系統不良反應的發生。

[1] 李志勇,畢天,宋闊魁,等.藥源性心律失常分子機制研究進展[J].中央民族大學學報(自然科學版),2012,21(4):52-55.

[2] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典臨床用藥須知[M].北京:人民衛生出版社,2005:268-278.

[3] 許關煜,李敏華.FDA警告:阿奇霉素或可引發致命性心律失常[J].上海醫藥,2013,34(7):62.

[4] 王金英.慶大霉素靜滴致心律失常[J].藥物不良反應雜志,2000,2 (3):198.

[5] 劉曉,周穎,崔一民.氟喹諾酮類藥物所致尖端扭轉型室性心動過速[J].藥物不良反應雜志,2011,13(2):95-98.

[6] 楊恩兵.抗感染藥物引起的心律失常及其機制的研究進展[J].臨床合理用藥,2012,5(1B):172-173.

[7] 羅玉萍,李作東.酚磺乙胺注射液與常用制酸藥物的配伍穩定性[J].今日藥學,2011,21(3):165-166.

[8] 于孔瑋,任廣峰.西咪替丁致老年人心律失常16例臨床分析[J].臨床經驗薈萃,2008,15(4):18.

[9] 何春生.口服雷尼替丁引起心律失常二例[J].臨床內科雜志,1995, 12(4):6.

[10] 祈廣烈,黃醴森.西咪替丁引起慢性心律失常3例[J].藥物流行病學雜志,1997,6(2):122-123.

[11] 鐘建玲,陳仕珠,謝波.奧美拉唑致嚴重心動過緩4例[J].藥物不良反應雜志,2011,13(4):253-254.

[12] 孫成棟,李真.奧美拉唑致竇性心動過速2例[J].藥物不良反應雜志,2007,9(2):133-134.

[13] 劉亞林,何清,王菁華等.靜注大劑量奧美拉唑導致心律失常[J].藥物不良反應雜志,2005,7(5):368-369.

R541.7

B

1671-8194（2013）34-0086-02