抗病毒治療應答不佳的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者分別聯合普通干擾素和核苷（酸）類似物治療的療效觀察

屈小榮李美英張瑞瓊

（1 同煤集團總醫院感染科，山西 大同 037003；2 大同市第四人民醫院肝病四區，山西 大同 037003）

抗病毒治療應答不佳的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者分別聯合普通干擾素和核苷（酸）類似物治療的療效觀察

屈小榮1李美英2張瑞瓊2

（1 同煤集團總醫院感染科，山西 大同 037003；2 大同市第四人民醫院肝病四區，山西 大同 037003）

目的 觀察經單一核苷（酸）類似物治療應答不佳HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者聯合普通干擾素和聯合另一種核苷（酸）類似物治療的臨床療效及安全性。方法 回顧性研究82例經核苷（酸）類似物（NUCs）初治治療6個月療效不佳的HBeAg陽性乙型肝炎患者，分別聯合普通干擾素42例為治療組和聯合另一種NUCs治療40例為對照組，療程48周。結果 在治療結束時，治療組ALT復常率為85.7%，HBV DNA陰轉率為71.4%，HBeAg轉陰率為61.9%，HBeAg血清學轉換率為45.2%，均顯著高于對照組（分別為60.0%、45.0%、37.5%、25.0%，P＜0.05）；治療組（干擾素聯合組）發生HBsAg血清學陰轉率和HBsAg血清學轉換率（分別為28.6%、19.0%），對照組無患者發生HBsAg血清學陰轉和HBsAg血清學轉換，聯合治療組HBsAg血清學陰轉、率和HBsAg血清學轉換明顯高于對照組（P＜0.01）且聯合組無1例發生耐藥現象，而對照組有2例發生耐藥。聯合組聯合治療組不良反應發生率與單藥治療組比無統計學差異（P＞0.05）。結論 治療組（普通干擾素一a聯合NUCs）能有效的提高ALT復常率，HBV DNA陰轉率，HBeAg轉陰率，HBeAg血清學轉換率，能快速增加HBsAg血清學陰轉率和轉換率，并能降低核苷（酸）類似物（NUCs）（的耐藥性，而且安全有效。故HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者應用核苷類藥物治療應答不佳時應早期與干擾素聯合治療，從而提高療效，縮短療程，減少耐藥性。

干擾素；核苷（酸）類似物；乙型肝炎e抗原

我國是乙型肝炎的高發區，有30-50%的慢性HBV感染者是通過母嬰垂直傳播形成的[1]，故慢性乙型肝炎為為難治性疾病，需長期治療，而在臨床治療中發現有一部分患者經單一種核苷（酸）類似物如拉米夫定、阿德福韋酯及恩替卡韋治療的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者治療6個月后，病毒學及生化學應答不佳的患者，一部分患者采用聯合干擾素、另一部分聯合另一種另一種核苷（酸）類似物治療48周，觀察其臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例的選擇

選擇在同煤集團總醫院感染科和大同市四醫院2009年1月至2013年8月住院和（或）門診就診的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者82例，其中男44例，女38例，平均年齡（41±8）歲。均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》中的診斷標準[2]，所有病例均為應用單一NUCs藥物（應用拉米夫定28例、恩替卡韋分散片18例，阿德福韋酯36例）治療6個月應答不佳（在依依從性較好的情況從下），BV DNA載量下降＜2lg）、部分病毒學應答，清HBV DNA下降≥2 lg，仍＞103拷貝/mL，未獲得HBeAg血清學轉換），且肝功能ALT較治療前下降，但任然高于正常值。82例患者均為HBeAg和HBsAg陽性持續6個月以上；HBV DNA≥105拷貝/mL；血清ALT水平為2～10倍正常值上限（ULN），TB正常；并排除以下幾種情況：同時合并感染人類免疫缺陷病毒、丙型或丁型肝炎病毒；失代償期肝硬化；合并有代謝性或自身免疫性肝病；近期內有急、慢性胰腺炎病史；濫用酒精和非法藥品和有損于肝臟的藥物史。隨機分成兩組，治療組（干擾素聯合核苷類）40例和對照組（恩替卡韋聯合阿德福韋酯；拉米夫定聯合阿德福韋酯）42例，兩組在年齡、性別、肝功能情況均無差異且聯合治療前無一例發生耐藥突變。

1.2 分組、方法及療程

82例患者均經單一的核苷（酸）類似物如阿德福韋酯（賀維力）拉米夫定（賀普丁），葛蘭素史克制藥公司產品），拉米夫定（賀普丁），葛蘭素史克制藥公司產品），恩替卡韋（潤眾 正大天晴制藥公司產品）阿德福韋酯片）治療6個月應答不佳患者，隨機分成兩組，治療組（干擾素聯合核苷類）42例，使用普通干擾素（凱因益生重組人干擾素預充式注射液，北京凱因科技股份有限公司），500 mlU，皮下注射，隔日一次）聯合 恩替卡韋12例每日 0.5mg/口服、拉米夫定17例，每日100mg口服、阿德福韋酯片13例每日10ā口服和對照組（恩替卡韋聯合阿德福韋酯；拉米夫定聯合阿德福韋酯）40例對照組，恩替卡韋聯合阿德福韋酯18例，拉米夫定聯合阿德福韋酯22例，藥物的劑量同治療組。兩組治療均為48周。

表1 兩組患者48周臨床療效比較（%）

表2 兩組患者48 周綜合療效（%）比較

表3 兩組不良反應發生率（%）比較

1.3 觀察項目

觀察兩組治療12周、24周和48周時的HBVDNA陰轉率（PCR定量檢測，使用中山大學達安基因股份有限公司ABI7300，最低檢測下限為1000拷貝/mL）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）復常率（檢測肝功能）、血清HBeAg、HBsAg陰轉率和轉換率（LIAISON TYPE2229，化學發光法）、基因型耐藥率（PCR-反向點雜交、亞能生物）和不良反應。同時定期觀察患者癥狀和體征。

1.4 統計學處理

采用SPSS12.0軟件進行統計學處理。 率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有差異。

2 結 果

2.1 兩組患者療效比較聯合治療組ALT復常率、HBV DNA陰轉率、HBeAg轉陰率和HBeAg血清學轉換率均高于單藥治療組，差別有統計學意義（P＜0.05，表1）。聯合治療組完全應答率顯著高于單藥治療組，差別有統計學意義（P＜0.05，表2）。

2.2 兩組患者不良反應發生情況聯合治療組在流感樣癥狀、粒細胞降低、血小板減少、甲狀腺功能異常等發生率方面與單藥治療組比，差異無統計學意義（P＞0.05，表3），聯合治療組1例患者出現輕度血清肌酐增高。

2.3 耐藥發生的情況治療組患者無1例發生耐藥，對照組有2例患者發生耐藥，均為拉米夫定和阿德福韋酯聯合患者，耐藥位點為M204I和N236T，。

3 討 論

本研究本研究顯示，干擾素聯合核苷（酸）類似物治療HbeAg陽性的慢性乙型肝炎經單一種核苷（酸）類似物治療6個月應答不佳的患者， 在治療48周對ALT復常率、HBVDNA轉陰率、HBAg/HBAg陰轉率和轉換率均具有顯著優勢，這是因為干擾素和核苷（酸）類似物具有不同的作用機制，聯合治療CHB存在協同作用，而且ADV是近年來唯一被證實可能降低HBV共價閉合環狀DNA（cccDNA）和HBsAg的核苷（酸）類似物，與干擾素聯合可能協同抑制HBVcccDNA復制，提高HBsAg轉換率131。目前已知的兩大類抗病毒藥物中，NUCs主要過抑制HBV DNA多聚酶和逆轉錄酶的活性，終止DNA鏈的延長和合成，直接抑制HBV復制，能快速降低HBV DNA載量，強效且不良反應小；但其臨床治療中，我們發現單用一種核苷類藥物治療HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，有一部分患者療效不佳，而延遲聯合治療時間，一方面達不到滿意的療效，病情不能短期有效的控制，向肝硬化或肝癌的方向發展加快，同時易出現耐藥率的問題。而IFN—a具有抗病毒和免疫調控雙重作用，不直接殺傷或抑制病毒，通過細胞產生抗病毒蛋白抑制HBV復制，增強自然殺傷細胞（NK細胞）、巨噬細胞和T淋巴細胞活力，起到免疫調節作用并增強抗病毒能力，HBeAg血清學轉換率高，HBsAg清除率增加，能通過有限療程實現治療結束后的持久免疫控制[4]，但不良反應多[5]。國內外有關研究報道，拉米夫定誘導的HBV DNA載量下降可部分重建T細胞免疫功能，為序貫或聯合治療提供理論基礎[6]。提示聯合治療協同互補，可提高病毒學及血清學應答，對縮短療程、增強醫患信心至關重要，為了短期達到更高的療效和避免耐藥等，有較高的病毒學及血清學應答率，停用核苷（酸）類似物后HBV DNA反彈少的目的。故我們觀察經單一核苷（酸）類似物治療應答不佳HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者采用一組聯合普通干擾素和另一組聯合另一種核苷類藥物的個體化治療進行比較，結果顯示聯合干擾素治療組在ALT復常率、HBV DNA陰轉率、HBeAg轉陰率、HBeAg血清學轉換率（分別為85.7%，1.4%，61.9%，45.2%），均顯著高于聯合核苷酸對照組（分別為60.0%、45.0%、37.5%、25.0%，P＜0.05）；治療組（聯合干擾素治療組）發生HBsAg血清學陰轉率和HBsAg血清學轉換率（分別為28.6%、19.0%），對照組無患者發生HBsAg血清學陰轉和HBsAg血清學轉換，治療組HBsAg血清學陰轉、率和HBsAg血清學轉換明顯高于對照組（P＜0.01）且聯合治療組無1例發生耐藥現象，而對照組有2例發生耐藥。聯合組干擾素組不良反應發生率與單藥治療組比無統計學差異（P＞0.05）。治療組在HBeAg陰轉率及轉換率、HbsAg陰轉率和轉換率均優于對照組，結果與相關研究報道相似[8,9]說明聯合用藥對HBV抑制效果更顯著，可提高療效。 同時通過對藥物安全性研究，我們認為聯合治療并沒有增加單藥在流感樣癥狀、粒細胞降低、血小板減少、甲狀腺功能異常、腎功能損害等不良反應的發生率。本研究應用干擾素和核苷類這兩種不同靶位藥物的聯合，通過直接抑制病毒復制、提高抗病毒蛋白表達及機體免疫功能等多方面的作用，顯示出較單藥更強大的抗病毒能力，干擾素聯合核苷類治療可能成為今后慢性乙型肝炎抗病毒治療的方向。

[1] 吳君.乙型肝炎病毒感染的綜合性預防[J].世界華人消化雜志, 2006,14(14):1135-1138.

[2] 中華醫學會肝病學分會,中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010版) [J].肝臟,2011,16:2-16.

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[4] 萬謨彬,翁心華.干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議[J].中華傳染病雜志,2010,28(4):193-200.

[5] Buster EH,Hansen BE,Lau GK,et a1.Factors that predict response of patients with hepatitis B e antigen—positive chronic hepatitis B to peginterferon-alfa[J]. Gastroenterology,2009,137(6):2002-2009.

[6] 敖飛健,馬為民,周伯平,等.聚乙二醇IFN -2b、ADV單藥及聯合治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的療效及安全性比較[J].中華傳染病雜志,2010,28(4):214-217.

R512.6+2

B

1671-8194（2013）34-0161-02