潰瘍性結腸炎相關大腸癌研究進展

汪芳裕

(本文編輯:潘雪飛)

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)背景下發生的大腸癌稱之為潰瘍性結腸炎相關大腸癌(ulcerative colitis-associated colorectal cancer)。由于各種結腸炎癥均可導致結直腸癌的高發，故目前國外文獻統稱為結腸炎相關大腸癌(colitis-associated colorectal cancer，CACC)［1］，若將克羅恩病(CD)相關的大腸癌一并考慮，亦可稱之為炎癥性腸病相關大腸癌(IBD-associated colorectal cancer)［2］。UC 患者大腸癌的發生率明顯高于一般人群，而且隨病程的延長而上升，Eaden等［3］的Meta分析表明UC患者中結腸炎相關結腸癌的10年發病率為2%，20年發病率為8%，30年發病率為18%。世界胃腸病組織(WGO)2010炎癥性腸病診療指南指出，UC病程8年以上者患結腸癌的風險明顯增加；CD若累及大部分結腸，則具有類似的風險。癌變風險與病程、早年發病及散發性結直腸癌家族史相關。UC伴原發性硬化性膽管炎(PSC)也是膽管癌及結直腸癌風險增加的一個因素［4-5］。本文簡要敘述CACC發生機制、臨床診治和預防監測等相關問題及最新研究進展。

1 發生機制與分子病理學特征

長期慢性潰瘍性結腸炎發生結直腸癌變的概率大大上升，其原因之一是UC炎癥慢性刺激通過氧化應激損傷引起細胞增殖調控的相關基因的突變和表觀遺傳改變，導致結腸上皮細胞增殖和轉運加速，進而發生異型增生和癌變。其發生機制涉及染色體與基因改變、胃腸道微生態與免疫反應異常和細胞因子的參與等諸多方面。

1.1 染色體與基因學改變 在散發性大腸癌的遺傳學改變同樣見于CACC，包括染色體不穩定性、微衛星灶不穩定性和DNA甲基化異常等。所不同的是，炎癥基礎上的結腸上皮細胞在組織學出現異型增生和癌變之前就可以發生上述基因改變，盡管導致這種區別的原因尚不明了，但現有研究顯示氧化應激損傷可能與之密切相關。炎性細胞產生的活性氮氧化物影響到抑癌產物的編碼基因(例如 p53、DNA錯配修復蛋白，DNA和堿基剪切-修復蛋白)，轉錄因子(例如核因子-B)，或者信號蛋白(例如環氧化酶)等，最終導致異型增生和癌變的發生與進展［6］(圖1)。CACC的研究過去多在結腸炎基礎上加上促癌劑誘導，因而無法鑒別癌形成是從炎癥損傷還是從致癌劑的突變而來，還是兩者共同作用所致。新近采用葡聚糖硫酸鈉(DSS)小鼠結腸炎加上高鐵飲食可損傷腸黏膜屏障加重氧化應激損傷，從而形成異型增生和腺瘤，接近人類UC和癌變過程［7］。進一步研究有待采用抗氧化劑或抗炎劑等，觀察能否通過減輕氧化應激來干預異型增生和腫瘤形成，進一步探索結腸炎相關異型增生和癌發生的機制，可望為臨床化學預防提供新的實驗依據。

圖1 結腸炎相關大腸癌的發生機制:氧化應激損傷的作用

1.2 胃腸道微生態與免疫反應 腸道微生態不僅與結腸炎密切相關，也參與結腸炎相關結直腸癌(CRC)發生。在多種嚙齒動物炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)模型中，共生細菌或某些特殊細菌，例如肝螺旋桿菌(H hepaticus)，對炎癥的啟動和異型增生或癌變的發生都是必須的［4］。沒有這些細菌，結腸炎和腫瘤都不可能發生。通常條件下，IL-10敲除小鼠發生自發性廣泛性腸炎時須有IL-12和腸道細菌的存在。而在無特殊致病菌環境中，所有小鼠3月齡后均可發生結腸炎。3～6個月后，25%～60%的小鼠分別發生腺癌。即使結腸炎已經出現，應用IL-10仍可改善結腸炎程度，并且減少50%腫瘤的發生。微生態制劑可減輕IL-10敲除小鼠黏膜炎癥，以及腫瘤的數目；而單純培養的糞腸球菌(Enterococcus faecalis)亦可導致結腸炎，20周后出現異型增生和直腸癌變。谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione peroxidases，Gpx)是細胞內抗氧化劑，Gpx1和Gpx2基因破壞后的小鼠2～7周齡后可發生回結腸炎，4個月后40%的動物發生腫瘤(28%為腺癌)，高腫瘤發生率與回腸炎癥指數的升高相關，而與結腸炎癥無關。這說明炎癥對腫瘤的發生是必須的，但光有炎癥并不足以導致癌癥發生。然而，在無菌條件或無特殊致病菌(SPF)時則無腫瘤發生，并且若動物至少有一個野生型Gpx1或Gpx2等位基因時，也不會發生腫瘤。由于這種小鼠具有完整的免疫系統和黏膜屏障功能，上述研究結果提示抗氧化劑在防御炎癥和腫瘤的發生中的重要性［8］。

T-細胞受體鏈缺乏的小鼠腸道免疫系統缺陷，其發生的結腸炎與UC相似。常規飼養條件下，T-細胞受體鏈和 p53雙重敲除小鼠發生慢性炎癥(90%，主要集中在回盲部和盲腸)、異型增生(50%～70%)以及腺癌(70%)，而無菌條件可防止慢性炎癥及腫瘤的形成［9］。許多研究顯示Th1細胞表達的IFN-γ在各種動物模型中可以抑制結腸炎相關癌的形成。相反，Th2和Th17調控的免疫反應則可能促進CACC發生。因此，不同亞群T輔助細胞誘發的結腸“慢性炎癥”發生CACC的風險是不一樣的。調控腸道免疫反應或許同樣可以防止IBD患者CAC的發生。

1.3 細胞因子 氧化偶氮甲烷(azoxymethane，AOM)/葡聚糖硫酸鈉(dextran sodium sulfate，DSS)誘發的結腸炎相關CRC小鼠模型中觀察到結腸黏膜有巨噬細胞浸潤，而且巨噬細胞趨化因子(CCL2)的表達較對照組增加，但是，不表達CCL2-特異性受體CCR2的小鼠，或者使用CCL2拮抗劑后，則發生結腸炎相關腫瘤減少，且巨噬細胞浸潤同時減少。最近研究顯示，編碼巨細胞病毒的趨化因子受體US28可能參與結腸炎相關CRC的發生。Bongers等［10］發現小腸或大腸上皮細胞特異性表達US28的小鼠可發生腸上皮增生，并繼而產生腺瘤及腺癌，并且顯示通過激活Wnt-catenin信號通路起作用。一旦加上AOM/DSS誘發，這種小鼠腫瘤數目進一步增加。另有研究顯示，IL-6和 TNF-α等細胞因子的釋放能夠促進腫瘤生長，而TGF-β和IL-10等免疫抑制細胞因子的低表達可以加速這一過程。此外，同時表達CCL2(屬于US28配體)的轉基因小鼠可加大腫瘤負荷。由此可見，趨化因子可能促進炎癥相關癌的發生，這些機制是否參與人類結腸炎相關CRC發生尚需進一步研究證實［11］。

2 臨床監測

長期UC及CD結腸炎需行結腸癌篩查，目前主要依靠腸鏡檢查及病理組織學活檢來監測UC相關癌和異型增生等癌前病變。歐美經典指南指出，結腸炎監測首選方案為結腸鏡及多點活檢(包括末端回腸和直腸在內的至少五個部位，每個部位2塊活檢)，每1～3年進行一次全結腸鏡檢查，每間隔10 cm取2～4個隨機活檢(random biopsy)，此外懷疑腫瘤性病變處追加活檢，從而保證根據病變范圍、程度和組織學特征進行分類，并評價有無末端回腸和結腸狹窄。歐洲炎癥性腸病學會(ECCO)最新指南將廣泛結腸炎(extensive colitis)的定義為UC從近端結腸到脾曲受累，或CD炎癥波及至少50%結腸黏膜。對廣泛結腸炎患者的危險分層與腸鏡監測方案做了明確規范［12］。此外，復查腸鏡也應當與患者商談，醫患雙方共同權衡利弊，選擇最佳個體化監測方案。初始癥狀出現后所有病程超過10年的UC(包括CD)均應行監測腸鏡，以判斷病情進展范圍。大腸鏡監測應盡量在緩解期進行，但是，如果暫時無法獲得緩解，需要復查腸鏡時也不能無原則地推遲。

Friedman等［13］報告需要33～64個活檢個數才能保證高度異型增生的90%～95%發現可信度。有鑒如此，許多學者采用色素內鏡、窄光光帶技術(narrow band imaging，NBI)和放大內鏡來指導病理組織學活檢，即靶向活檢(target biopsy)。推薦使用全結腸染色劑噴灑，并在此基礎上實施靶向活檢(ECCO指南循證證據A級)。腸鏡下的局限性病變可分為兩種：異型增生相關病變/腫物(dysplasia associated lesion or mass，DALM)和腺瘤樣腫塊(adenoma like mass，ALM)，DALM一般指“結腸炎黏膜”基礎上的息肉或腺瘤，表現有斑塊，狹窄，腫塊或結節狀，亦可呈現為扁平型或有蒂息肉。ALM則主要是指“非結腸炎黏膜”上的息肉或腺瘤。

腸鏡監測主要在緩解期進行監測，常規大腸鏡發現局部色調異常(發紅、褪色)或微小凹凸不平等，可進行靛胭脂或龍膽紫染色后放大檢查，對可疑部位進行靶向活檢。DALM病變的腺體開口形態(pit pattern)屬于工藤分類IIIL型IV型或VI型，病變大部分為混合結構，并且癌、高度異型增生與低度異型增生之間腺體開口形態的分布傾向不明顯，亦可表現為色調異常(褪色)的平坦病變(flat pattern)，但通常沒有 I型或 II型［14］。Kiesslich 等［15］用亞甲藍染色與常規內鏡檢查比較，結果表明染色發現腫瘤性病變較常規檢查顯著提高。此外，DALM雖然也IIIL型結構，多數IV型或VI型。然而，炎癥背景下的UC相關癌與散發性大腸癌雖同屬腫瘤性pit pattern卻有微妙的不同，UC相關癌開口之間的間距和開口分布的不規則性往往更加顯著。盡管如此，兩個病變的pit pattern無法完全區別的情況仍然常有發生，此外，由于色素內鏡和放大內鏡比較費時，NBI、FICE(多帶顯像技術)和共聚焦激光等最新電子染色技術的應用值得進一步研究和應用［16］。

參照國外相關指南和共識意見，中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病協作組的最新共識意見認為，對病程8～10年以上的所有UC均應行一次腸鏡檢查，如為E3型(即廣泛性結腸炎)，以后隔年復查一次，病程達到20年后每年復查；如為E2型(左半結腸炎)病程達15年后隔年復查一次即可直乙狀結腸炎患者，或UC合并原發件硬化性膽管炎者，應行監測性結腸鏡檢查，至少2年1次，并作多部位活檢。對組織學檢查發現有異型增生；而E1(直腸炎)型癌變幾率較小，故不必復查；合并原發性硬化性膽管炎(PSC)者，從確診之日開始每年復查腸鏡［2］。

3 治療原則

UC合并CRC臨床癥狀與一般UC相似，一般在青少年或中年時期出現腸道癥狀，但發生CACC高峰年齡在50歲以后，病程多在15～20年以上，部分病例為長期輕度UC基礎上發生的腺瘤或腺癌，其炎癥背景容易被忽視，從而被診斷為散發性腺瘤或散發性大腸癌，這些病例術后應考慮針對炎癥的治療。

CACC病變的程度不同采用不同的治療方法，若在炎癥區域發現異型增生的息肉并能將其完整切除，則不必考慮手術切除結腸，同時應確認周圍黏膜沒有異型增生。腺瘤樣病變可以采用內鏡下切除手段，治療方法有內鏡下黏膜切除術(endoscopic mucosal resection，EMR)、分塊黏膜切除術(endoscopic piecemeal mucoal resection，EPMR)和新近發展的內鏡下黏膜剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)等，非腺瘤樣重度異型增生病變和廣泛的異型增生則應考慮手術切除結腸(圖2)。

值得注意的是，必須嚴格將異型增生(dysplasia)或“新生物性不典型增生”(definite neoplastic dysplasia)與炎癥修復過程中的不典型增生(regenerative atypia)進行鑒別，必要時應請病理醫師反復閱片或重復活檢，一旦異型增生的診斷成立，即便是低度異型增生，但病變廣泛而無法內鏡完全切除時，應考慮性結腸切除術，以便及時終止病變進一步進展［17］。

圖2 結腸炎相關異型增生的處理程序

Smith等［18］參照上述程序，對67例 UC伴發ALM/DALM病變進行內鏡治療，結果顯示，ESD輔助的EMR法52例獲得整塊切除，15例為分塊切除，2例發生腸穿孔，7例發生出血并發癥，中位數18個月的隨訪期內，治愈率為66/67(98%)。

4 化學預防

由于慢性炎癥是導致大腸癌的主要原因，人們自然會認為控制炎癥就能降低結腸炎相關癌的發生風險。5-氨基水楊酸(5-ASA)和嘌呤類藥物通過減輕炎癥可能會有防止癌變的作用，遺憾的是，目前還沒有研究能夠肯定IBD常用抗炎藥物可以起到化學預防的功效。今后可能需要更多的研究來觀察阿司匹林和鈣制劑的預防效果，因為二者均在散發性大腸癌的防治中得到肯定結論［19］。

4.1 氨基水楊酸制劑 氨基水楊酸類藥物的化學預防作用的研究結果報道不一，這些研究主要為回顧性的二級研究。Velayos等［20］的系統回顧結論認為，美莎拉嗪對CRC和異型增生具有預防效果(危險度為0.51)，但該研究引用的資料中美莎拉嗪使用療程不統一，研究方案多種(有病例對照、回顧性隊列研究和二次分析)。其他研究則未能觀察到美莎拉嗪制劑對炎癥基礎上的CRC和異型增生的獨立預防作用，因此目前似乎不能下結論。目前報道美莎拉嗪的抗癌效果主要是減少活性氮氧化物以控制黏膜的氧化應激損傷，例如，防治甘油醛-3-磷酸脫氫酶在次氯酸鹽作用后的降解，而次氯酸鹽乃是中性粒細胞產生的強氧化劑。

其他IBD治療藥物，包括甲基潑尼松龍、6-巰基嘌呤或甲硝唑，都不能減少活性氮氧化物(RONs)對黏膜的損傷。美莎拉嗪還可抑制結腸上皮細胞-catenin的激活，而后者可以促進結腸上皮細胞的癌變，直腸給藥對于沒有IBD的患者可選擇性引起瘤細胞凋亡，而不影響癌旁直腸上皮細胞，這種作用不通過抗炎途徑。氨基水楊酸類還可直接影響細胞周期，主要通過腫瘤壞死因子(TNF)-TGF-Wnt通路，并影響轉錄因子活性(NF-kB)；此外，還可以通過其抗微生物效果起作用。另有一些研究顯示，氨基水楊酸類藥物可能起到降低IBD患者CRC的風險，并認為小劑量阿司匹林加上葉酸補充可能是最佳方案［21］。

4.2 熊去氧膽酸(Ursodeoxycholic Acid，UCDA)UC合并PSC者，其結腸炎相關結腸癌的發生率將進一步增加，一些研究表明，UDCA可以防治UC合并PSC患者結腸上皮黏膜異型增生和癌變的發生［7］。UDCA是一種無毒性的親水膽酸，能競爭性地抑制毒性內源性膽酸在回腸吸收，除了抗膽汁淤積的作用，UDCA還能競爭性地取代細胞膜和細胞器上的毒性膽酸分子而起到細胞保護與膜穩定作用，此外，UDCA通過激活糖皮質激素受體，以及直接抑制組織相容性復合體(MHC)Ⅰ類和Ⅱ類基因的表達，從而具有抗氧化和免疫調節功效［1］。

研究報告顯示，PSC患者，UDCA［3～15 mg/(kg·d)］治療組的結腸新生物發生率為32%，顯著低于對照組(72%)，目前不清楚這種區別是由于其干擾花生四烯酸代謝的抗炎作用所致 。但是，另有研究顯示大劑量UDCA［28～30 mg/(kg·d)］可導致肝硬化、肝移植和死亡率反而上升，由于多數PSC使用小劑量UDCA，或許這些患者可以從UDCA使用中得到減少結腸癌發生的益處。進一步研究應考慮UDCA與美莎拉嗪聯合用藥的效果，以及不伴PSC的UC是否可以應用UDCA來預防結腸異型增生和癌變的發生。

4.3 其他制劑 ①巰嘌呤類藥物(Thiopurines)：包括6-硫代鳥嘌呤(6-thioguanine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP) 和 硫 唑 嘌 呤 (azathioprine，AZA)，均為具有免疫抑制作用的抗嘌呤代謝藥物，其中6-MP和AZA常用于IBD抗炎治療，主要用于重癥UC激素誘導緩解后的長期維持，但此類藥物不能像氨基水楊酸那樣來減少活性氮氧化物以控制氧化應激損傷，故能否有效預防結腸炎相關異型增生和癌變并未證實［18］。②鈣制劑：關于補充鈣制劑對大腸腺瘤/腺癌的預防研究報道不一，最新研究資料顯示，補鈣對有過腺瘤病史的一般人群的腺瘤再發有效，而對高危或低危人群無效。有關機制在DMH-誘發的大鼠CRC模型研究中顯示涉及復雜的基因表達和信號轉導變化，但鈣制劑究竟如何調控這些基因事件尚未明了。因此，盡管維生素D和鈣對散發性大腸癌和大腸腺瘤的預防研究取得一定的陽性結果［22］，是否同樣適用于結腸炎相關CACC值得進一步研究證實。③葉酸、維生素和鐵劑：有報告顯示，補充葉酸可以預防大腸腺瘤和大腸癌的發生，特別是對于葉酸水平偏低的患者［23］。貧血是IBD常見的并發癥之一，慢性炎癥和缺鐵是主要原因，也會伴有葉酸和維生素 B12缺乏。常用治療藥物AZA、6-MP或柳氮磺吡啶(SASP)也會導致貧血，合并CRC后貧血亦可發生或加劇。長期IBD患者常常需要補充鐵劑以糾正貧血，并可改善生活質量［24］。口服補鐵常常不能耐受，有報道顯示口服鐵劑可以加重腸道癥狀，甚至促發CACC的發生，其原因可能與鐵劑加重腸黏膜上皮的氧化應激損傷，因此，國外學者推薦靜脈補鐵，通常采用不易導致過敏的鐵制劑，如蔗糖鐵(iron sucrose)和羥基麥芽糖鐵復合物(ferric carboxy-maltose)［25］。

4.4 生物免疫制劑預防CACC的研究 美國學者最近研究顯示，MUC1(mucin1)疫苗可減輕結腸慢性炎癥，從而預防MUC1轉基因小鼠異型增生的發生，并延長存活時間［26］。這些結果提示慢性炎癥相關抗原的疫苗可望用于預防UC和CACC。此外，已有證據顯示白細胞介素-6(IL-6)與 CACC發生相關，并有研究在篩選針對IL-6的化學預防物質，可望控制結腸慢性炎癥啟動的癌發生。

總之，結腸慢性炎癥與異型增生和癌變的發生密切相關，炎癥過程中持續釋放的自由基具有基因毒性，從而引起癌基因和抑癌基因的調控異常。同時，細胞因子和炎癥趨化因子的釋放能夠促進或抑制結腸炎相關腫瘤生長，免疫系統異常與腸道菌群失調也可能與結腸癌變相關。至于癌變過程中免疫細胞、細胞因子和腸道微生態是如何影響腸道干細胞、上皮細胞與基質之間如何相互作用等則尚未明了，而CACC的臨床檢測、內鏡診治和化學預防等臨床課題也有待深入的研究。

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