SDF-1/CXCR4與中樞神經系統損傷的研究進展

郭 昱，李生輝（天津醫科大學總醫院神經外科，天津 300052）

SDF-1/CXCR4與中樞神經系統損傷的研究進展

郭 昱，李生輝（天津醫科大學總醫院神經外科，天津 300052）

SDF-1；CXCR4；中樞神經系統損傷

基質細胞衍生因子-1（Stromal cell-derived factor 1，SDF-1）是由骨髓基質細胞產生的具有趨化活性的細胞因子。SDF-1與其特異性受體CXC 族細胞因子受體4（CXCR4）構成SDF-1/CXCR4軸。目前對SDF-1/CXCR4軸研究發現該生物軸參與多種生理及病理過程，如心臟及造血細胞的生成、分化、遷移和歸巢，介導免疫及炎性反應并調節腫瘤的發生、發展、侵襲和轉移。大量研究證實SDF-1/CXCR4在中樞神經系統中也起著重要作用。筆者主要對SDF-1/CXCR4在中樞神經系損傷的研究進行綜述，現報告如下。

1 SDF-1/CXCR4的結構和功能

1.1 趨化因子SDF-1：1994年Nagasawa等人從小鼠骨髓基質細胞中克隆出SDF-1。其氨基酸序列含有4個保守的半胱氨基酸，N端含有2個半胱氨基酸，故將其歸為趨化因子CXC亞家族，命名為CXCL12。SDF-1有兩種同分異構體：SDF-lα和SDF-lβ。SDF-l種群間保守性極強，同源分析表明鼠SDF-1與人、貓、狗親緣關系最為接近。人源性SDF-l和鼠源性SDF-l高度同源，僅相差1個氨基酸，同源性高達99%[1-2]。

1.2 趨化因子受體CXCR4：SDF-1的受體CXCR4，其編碼基因位于人染色體2q21，編碼352個氨基酸，是高度保守的G蛋白耦聯的7次跨膜受體，有一個胞外N端，3個胞外環，3個胞內環和1個胞內C端，與IL-8R有32%同源性。因SDF-1是CXC家族成員，按CXC受體編號命名為CXCR4[3-4]。CXCR4不僅表達于細胞表面，而且也可在胞漿中檢測到，CXCR4在免疫系統和中樞神經系統的細胞中廣泛表達[5]。

1.3 SDF-1/CXCR4軸的功能：SDF-1/CXCR4軸是指由趨化因子SDF-1與其受體CXCR4相互作用而構成的一個與細胞間信息傳遞、細胞遷移等密切相關的耦聯分子對。SDF-1/CXCR4軸可能參與白細胞浸潤、細胞遷移和器官發育等一系列重要的生理和病理過程。SDF-1與CXCR4結合后可以激活多條G蛋白耦聯通路，如磷酸肌醇3激酶（PI3K）、促分裂原活化蛋白激酶（ERK1/2，P38等）和核轉錄因子NF-κB通路，誘導細胞內Ca2+釋放。這些信號通路均與細胞的增值、遷移、存活或凋亡有關[6]。

2 SDF-1/CXCR4在缺血性腦損傷的作用

SDF-1/CXCR4軸在腦缺血后的炎性反應、局部血管新生、骨髓源性和神經干祖細胞向損傷灶的募集過程中均有重要作用[7]。在正常情況下，SDF-1在中樞神經系統的表達被控制在較低水平，在腦缺血時，SDF-1表達水平上調，通過與CXCR4結合促進內源性神經干/祖細胞向損傷區域遷移和歸巢。在局部腦缺血后24 h，受損區的膠質細胞和血管內皮細胞開始大量合成和釋放SDF-1。SDF-1在病變部位的表達在缺血后7 d達到高峰，并持續升高達4周以上。應用CXCR4受體拮抗劑阻滯SDF-1/CXCR4通路后會明顯抑制神經干祖細胞遷移，使之不能定位于梗死周邊區域。移植表達SDF-1受體CXCR4的人臍帶血細胞可在傷后第1天遷移到損傷灶。給予SDF-1中和抗體則明顯減少損傷灶人臍帶血細胞的數量[8]。Fan等人研究發現，給大腦中動脈栓塞后1 h的裸鼠注入內皮祖細胞（EPC），24 h后在缺血區發現EPC，大部分EPC表達CXCR4，缺血腦組織的SDF-1表達上調，SDF-1誘導了EPC向缺血區的遷移[9]。在體外用AMD3100預處理EPC再向裸鼠體內移植則向損傷區遷移的能力明顯減退。Shichinohe等人將野生型和CXCR4基因敲除小鼠的骨髓間充質干細胞注射到腦缺血7 d后的小鼠同側的紋狀體發現，注射后4周，野生型骨髓間充質干細胞組小鼠的運動功能較CXCR4基因敲除骨髓間充質干細胞組有明顯改善。野生型骨髓間充質干細胞組的移植細胞廣泛分布于同側半球，許多移植細胞向梗死灶周圍遷移，且表達神經元和膠質細胞特異性蛋白[10]。這些現象表明，SDF-1/CXCR4的相互作用可能介導移植的干/祖細胞向局部缺血組織遷移。

3 SDF-1/CXCR4在創傷性腦損傷的作用

顱腦創傷可引起大量的神經元軸索損傷，進而導致中樞神經系統障礙。由于成年大腦神經元損傷變性后不能再生，因此神經損傷后的恢復非常有限。Itoh等人發現，創傷后 CXCR4 mRNA的表達和蛋白的合成明顯增加[11]。并且許多Nestin陽性的細胞呈CXCR4和SOX-2陽性，另外一些CXCR4陽性的細胞和纖維神經微絲染色陽性。提示SDF-1/CXCR4軸在顱腦創傷后的神經干細胞遷移和成熟過程中有重要作用。腦損傷后向創傷灶局部給予SDF-1可以促進CD34/CXCR4雙陽性干/祖細胞向創傷灶的遷移，促進血管新生和神經功能恢復；用中和性抗體拮抗局部的SDF-1則減弱了CD34/CXCR4雙陽性細胞向創傷灶的遷移[12]。Zhang等人將神經干細胞移植到腦損傷大鼠后發現，神經干細胞有向損傷灶遷移的趨勢[13]。SDF-1在損傷灶的表達明顯增加，而CXCR4在神經干細胞的表達也相應增加。用AMD3100阻斷CXCR4，則神經干細胞向損傷區的遷移能力明顯下降。

4 SDF-1/CXCR4在脊髓損傷的作用

急性脊髓損傷是一種致殘率很高的創傷性疾病。目前治療效果尚不理想，脊髓損傷者多以不同程度的脊髓功能障礙為結局。SDF-1/CXCR4軸在脊髓損傷后的作用目前仍待進一步研究。研究發現 脊髓損傷后SDF-1可趨化內源性干/祖細胞及免疫細胞到損傷灶，促進神經元軸突的生長[14]。發現脊髓挫傷后鞘內給予SDF-1減少了細胞凋亡，促進了血管新生和細胞增殖[15]。脊髓損傷后SDF-1在激活的星形膠質細胞、內皮細胞的表達一直持續到傷后2周，CD133和SDF-1的表達相關。這些研究提示SDF-1/CXCR4可能參與到了脊髓損傷后的組織修復過程。

5 總結與展望

近年來關于SDF-1/CXCR4軸的研究取得了許多有價值的成果。人們對其在多種生物學效應中的重要作用機制有了深入的了解，但SDF-1/CXCR4軸在中樞神經系統損傷作用的分子機制仍不十分清楚，有待進一步研究。SDF-1/CXCR4軸將是中樞神經系統損傷修復研究的一個新干預靶點。

[1]丁 鵬.趨化因子SDF-1體外趨化骨髓基質細胞遷移的實驗研究[J].中華神經醫學雜志,2007,6(3)：402.

[2]陳飛蘭.SDF-1/CXCR4軸活化誘導人內皮祖細胞增殖、遷移及管型形成[J].基礎醫學與臨床,2008,28(5)：900.

[3]趙秀英.趨化因子SDF-1α在外周血淋巴細胞中轉錄與HIV-1感染的相關研究[J].中華實驗和臨床病毒學雜志,2009,23(3)：556.

[4]鄭 紅,朱錫華.趨化因子SDF-1β在大腸桿菌中的表達及其純化[J].第三軍醫大學學報, 2001,23(1)：22.

[5]廉紅梅.17β-雌二醇對子宮內膜異位癥患者在位內膜間質細胞趨化因子SDF-1/CXCR4 mRNA及蛋白表達的影響[J].中國婦幼保健,2010,25(1)：33.

[6]吳 霞.人早孕期滋養細胞通過表達趨化因子SDF-1募集蛻膜免疫活性細胞[J].中華微生物學和免疫學雜志,2004,24(1)：22.

[7]儲子彥.趨化因子SDF-1及受體CXCR4研究進展[J].生物學雜志,2006,23(1)：33.

[8]林曉琰.趨化因子SDF-1及其受體對卵巢癌細胞增殖及遷移的影響[J].實用醫學雜志,2006,22(1)：22.

[9]王 潔.趨化因子SDF-1α及其受體介導涎腺腺樣囊性癌細胞的趨化與侵襲[J].現代免疫學,2006,26(1)：6.

[10]馮 昭.趨化因子SDF-1及其受體CXCR4在皮肌炎皮損中的表達[J].中國皮膚性病學雜志,2005,19(1)：11.

[11]楊志峰.趨化因子SDF-1與受體CXCR4的研究進展[J].分子診斷與治療雜志,2011,32(1)：3.

[12]章大謙.急性白血病患者血清、腦脊液趨化因子SDF-1測定及意義[J].內科學,2010,31(1)：18.

[13]苗義平.趨化因子SDF-1及受體CXCR4與腫瘤侵襲和轉移研究進展[J].亞太傳統醫藥,2007,28(1)：2.

[14]吳廣勝.急性白血病患者血清、腦脊液趨化因子SDF-1測定及意義[J].現代生物醫學進展,2010,10(1)：3.

[15]Ma Jue.The window of implantation of human endometrial tissue SDF-1 α/CXCR4 expression[J].Journal of Shanghai Jiao Tong University,2010,30(1)：3.

2013-04-12 編校：潘宏竹]