阿德福韋酯聯合復方鱉甲軟肝片治療慢性乙型病毒性肝炎患者肝纖維化的療效

方祖毅，方 文

(四川省遂寧市中醫院消化科，四川 遂寧 629000)

2009年10月至2012年10月，我們采用阿德福韋酯聯合復方鱉甲軟肝片治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化，臨床療效滿意，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準：參照2006年中國中西醫結合學會肝病專業委員會制定的“肝纖維化中西醫結合診療指南”制定的診斷標準：①慢性乙型病毒性肝炎病史6個月以上，血清HBsAg陽性;②肝纖維化血清指標：透明質酸(HA)＞200ug/L，Ⅲ型前膠原(PCⅢ)＞200g/L、IV型膠原(Ⅳ－C)＞120ug/L、層粘蛋白(LN)＞80 ug/L;③B超檢查發現肝包膜粗糙，回聲增密、增粗、增強且分布不均勻等，或見門脈內徑增寬、脾臟增厚等;④癥狀：食欲不振、腹脹、惡心、右上腹部不適或疼痛等;⑤體征：肝脾腫大、肝掌、蜘蛛痣等。上述標準中第1項為必備，第2－5項中有一項達到要求即可診斷［1］。

1.2 臨床資料：選擇符合上述診斷標準的患者100例，采用隨機數字表的方法分為觀察組和對照組各50例，入組前3個月內未接受保肝、降酶、抗纖維化和抗病毒等治療，無自身免疫性肝病和藥物性肝炎等。觀察組：男32例、女18例，年齡28－67歲，平均(43.75±6.19)歲。病程4－25年，平均(12.68±3.31)年。對照組：男33例、女17例，年齡29－68歲，平均(43.92±6.22)歲。病程4－24年，平均(12.61±3.35)年。兩組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法：兩組患者均給予低脂飲食、嚴格禁酒，并給予維生素C、維生素B族、肌苷、甘草酸單銨等藥物，以及對癥支持治療等。對照組在上述基礎上，加用阿德福韋酯膠囊(江蘇正大天晴藥業股份有限公司生產，國藥準字：H20060666)，10mg/d。觀察組在對照組基礎上加用復方鱉甲軟肝片(內蒙古福瑞中蒙藥科技股份有限公司生產，國藥準字：Z19991011)，每天3次，每次4片。療程12個月。

1.4 觀察指標：①肝功能：治療前和治療后每月各檢查一次肝功能，即血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)和總膽紅素(TBIL)。②肝纖維化：治療前和治療后每3個月復查一次HA、PCⅢ、Ⅳ－C和LN(采用放射免疫測定法，操作要求按照試劑盒說明書進行)。

1.5 療效評價標準：①顯效：癥狀、體征消失或明顯好轉，ALT下降≥50%，HA下降≥50%;②有效：癥狀、體征改善，ALT下降＜50%，HA下降＜50%;③無效：癥狀、體征無變化，肝功能、HA無改善甚至加重［2］。

1.6 統計學處理：采用SPSS 13.0軟件包進行數據分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用X2檢驗，P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后肝功能比較：入組時，兩組患者血清ALT、AST和TBIL水平比較，差異無統計學意義(P＞0.05);治療12個月后，兩組患者血清ALT、AST和TBIL水平較治療前均下降(P＜0.05)，二者下降幅度相似(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能比較

2.2 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較：入組時，兩組患者血清肝纖維化指標(HA、PCⅢ、Ⅳ－C和LN)水平比較，差異無統計學意義(P＞0.05);治療12個月后，兩組患者血清肝纖維化指標(HA、PCⅢ、Ⅳ－C和LN)水平較治療前均下降(P＜0.05)，但觀察組患者下降幅度更大(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較(μg/L)

2.3 兩組患者臨床治療效果比較：治療12個月后，觀察組患者總有效率96.00%，顯著高于對照組的70.00%，差異存在統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者臨床治療效果比較(n)

3 討論

肝纖維化是指由各種致病因子所致肝內結締組織異常增生，導致肝內彌漫性細胞外基質過度沉淀的病理過程。肝纖維化的病因大致可分為感染性(慢性病毒性肝炎、血吸蟲病等)，先天性代謝缺陷(肝豆狀核變性、血色病、α1－抗胰蛋白酶缺乏癥等)、化學代謝缺陷(慢性酒精性肝病、慢性藥物性肝病)及自身免疫性肝炎、原發性肝汁性肝硬化和原發性硬化性膽管炎等。肝纖維化的實質是細胞外基質在肝臟過多產生和沉積，當肝細胞受損時肝星狀細胞大量增殖，并且肝星狀細胞活化是肝纖維化形成的中心環節［3］。肝纖維化是多種慢性肝損傷發展為肝硬化的共同病理過程，它是可逆而肝硬化是不可逆病變，慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化較其他肝纖維化進展快［4］。實驗研究證實，檢測HA、PCⅢ、IV－C、LN水平可動態觀察慢性肝病肝纖維化治療后的臨床療效［5］。我們采用阿德福韋酯聯合復方鱉甲軟肝片治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化，臨床總有效率高達96.00%，肝功能及肝纖維化各項指標顯著改善。

阿德福韋酯是5’－單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環類似物，是新一代核苷類似物，對慢性乙型病毒性肝炎有良好的抑制作用，主要經細胞內激酶磷酸化形成有活性的二磷酸鹽，該活性代謝產物可競爭抑制HBVDNA多聚酶，從而抑制病毒復制，改善肝臟炎癥活動度，對肝硬化早期有一定的逆轉作用［6，7］。慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化在祖國醫學中屬“脅痛”、“黃疸”等范疇，并認為其與濕熱之邪內蘊致肝絡氣滯血瘀，瘀血久留成塊有關。隨著研究的深入，發現活血化瘀藥可以改善肝臟的血液循環、肝細胞代謝，以及穩定細胞膜，防止肝細胞損傷和促進肝細胞恢復，具有防治肝纖維化的作用［8］。復方鱉甲軟肝片主要由鱉甲、冬蟲夏草、黃芪和黨參等組成。鱉甲軟堅散結、滋陰潛陽，具有抑制結締組織增生、提高膠原酶的活性、增加膠原的降解和增強機體免疫力。黃芪益氣扶正，增強網狀細胞吞噬功能，促進膠原組織的降解。冬蟲夏草具有提高機體免疫、加強對病毒的清除，減少肝細胞變性、壞死，同時還增加膠原酶的活性，抑制I、Ⅲ型膠原的沉積，并且可將已形成的膠原降解吸收［9］。上述諸藥合用，既可扶正祛邪，又能活血化瘀、軟堅散結，促進肝細胞恢復，延緩肝纖維化的進程。動物實驗顯示：復方鱉甲軟肝片對早期肝纖維化具有明顯的阻斷作用，減少膠原蛋白合成，降低膠原蛋白在Disse腔內過量沉積，溶解和吸收已形成的肝纖維化。復方鱉甲軟肝片還具有抑制與肝纖維化有關的細胞因子TGF－β(轉化生長因子－β)，后者是細胞外基質生成過多的主要調節因子，能夠影響肝星狀細胞的活化、增殖及細胞外基質的過度生成。

［1］ 中國中西醫結合學會肝病專業委員會.肝纖維化中西醫結合診療指南［J］.藥品評價，2007，4(4)：260－264.

［2］ 唐衛東.復方鱉甲軟肝片治療病毒性肝炎肝硬化療效觀察［J］.中外醫療，2008，21(3)：105－107.

［3］ 于紅.復方鱉甲軟肝片對慢性乙型肝炎患者肝纖維化指標的影響［J］.中國誤診學雜志，2008，8(14)：3326－3327.

［4］ 陸倫根，增民德.肝纖維化非創傷性診斷［J］.中華肝臟病雜志，2006，14(3)：210－211.

［5］ 李兵順，王繼，劉金星，等.聯合檢測血清PC－Ⅲ、HA、LN對肝纖維化的診斷價值［J］.中華傳染病雜志，1998，(2)：85－87

［6］ 邱宏.阿德福韋酯+復方鱉甲軟肝片治療乙肝肝纖維化療效分析［J］.山東醫藥，2009，49(5)：78－79.

［7］ 劉巖紅，張明.阿德福韋酯聯合復方鱉甲軟肝片對乙型肝炎早期肝硬化血清纖維化指標的影響［J］.肝臟，2008，13(6)：530.

［8］ 任周新.鱉甲煎丸對大鼠四氯化碳肝損傷治療作用的實驗研究［J］.河南中醫藥學刊，1995，10(2)：17－18.

［9］ 梁丹丹，蔡艷，解劉松.甘利欣注射液聯合復方鱉甲軟肝片治療肝纖維化的療效觀察［J］.腫瘤藥學，2011，1(5)：439－441.