兒童難治性癲癇血清炎癥因子的改變及臨床意義

潘祥奮

(廣西田東縣疾病預(yù)防控制中心，廣西 田東 531500)

兒童難治性癲癇是指經(jīng)過規(guī)范的抗癲癇藥物治療后，癲癇發(fā)作仍不能得到有效控制［1］。近年來研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子與癲癇的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，本組研究是對(duì)兒童難治性癲癇血清炎癥因子水平進(jìn)行檢測(cè)，探討疾病的發(fā)病機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料：選擇2009年6月至2011年6月本院診治的52例兒童難治性癲癇病例為觀察組研究對(duì)象，所有患兒均符合國(guó)際癲癇聯(lián)盟分布的分類標(biāo)準(zhǔn)，52例患兒中男28例，女24例，年齡3－14歲，中位數(shù)年齡6.8歲，病程2－7(4.37±1.29)年。排除顱內(nèi)腫瘤、甲狀腺及心臟疾病患者。選取同期體檢的50例健康兒童為對(duì)照組，其中男26例，女24例，年齡3－15歲，中位數(shù)年齡6.7歲。兩組在年齡、性別方面差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法：比較兩組血清腫瘤壞死因子－α(TNF－α)、白細(xì)胞介素－6(IL－6)及白細(xì)胞介素－8(IL－8)水平。觀察組患兒于入院后1h、6h及12h(對(duì)照組患者于清晨)采靜脈血6mL離心后置入－20℃冰箱待檢，采用雙夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清TNF－α、IL－6及IL－8水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用F檢驗(yàn)。TNF－α與IL－6、IL－8之間的關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析，當(dāng)P＜0.05時(shí)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清炎癥因子水平比較：觀察組患兒入院后1h內(nèi)血清TNF－α、IL－6及IL－8水平顯著高于對(duì)照組，差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1;與入院后1h及6h相比，觀察組患者12h后血清TNF－α、IL－6及IL－8水平顯著下降(P＜0.05)，見表2。

表1 兩組血清炎癥因子水平比較(pg/L，±s)

表1 兩組血清炎癥因子水平比較(pg/L，±s)

注：觀察組與對(duì)照組相比△P＜0.05

組別 例數(shù) TNF－α IL－6 IL－8對(duì)照組 50 0.05±0.03 0.78±0.26 3.90±1.42觀察組 52 0.15±0.10△8.17±2.61△8.07±2.75△

表2 觀察組不同時(shí)期血清炎癥因子水平比較(pg/L，±s)

表2 觀察組不同時(shí)期血清炎癥因子水平比較(pg/L，±s)

時(shí)期 TNF－α IL－6 IL－8入院后1h 0.15±0.10 8.17±2.61 8.07±2.75入院后6h 0.28±0.18 12.08±3.67 11.87±3.01入院后12h 0.08±0.05 0.89±0.31 4.15±1.53 F值 7.290 10.792 8.906 P值 0.032 0.011 0.026

2.2 觀察組患兒TNF－α與IL－6、IL－8之間的關(guān)系：Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示TNF－α與IL－6、IL－8顯著相關(guān)(r=0.53和r=0.57，P＜0.05)。

3 討論

我國(guó)約有300萬兒童患有癲癇，其中難治性癲癇約為60萬。大量神經(jīng)元反復(fù)異常放電所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)短暫性功能失常是癲癇的特點(diǎn)。兒童難治性癲癇的發(fā)生與起病年齡小及癲癇發(fā)作次數(shù)頻繁有關(guān)，研究表明1歲以內(nèi)是幼兒大腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，這期間發(fā)生的癲癇更容易引起腦不可逆損害，而早期頻繁的癲癇發(fā)作也是發(fā)生難治性癲癇的誘因。近年來研究發(fā)現(xiàn)：炎癥因子參與不同類型癲癇的發(fā)病機(jī)制，炎癥因子的上調(diào)及膠質(zhì)細(xì)胞的激活促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞死亡及反應(yīng)性膠質(zhì)增生［2，3］。膠質(zhì)細(xì)胞的功能發(fā)生變化，大量炎癥介質(zhì)使神經(jīng)細(xì)胞的興奮性提高，造成神經(jīng)元損害及海馬硬化等腦組織病理改變，也促進(jìn)部分癲癇進(jìn)展為難治性癲癇。

本組研究結(jié)果顯示：觀察組患兒入院后1h內(nèi)血清TNF－α、IL－6及IL－8水平顯著高于對(duì)照組(P＜0.05);與入院后1h及6h相比，觀察組患者12h后血清TNF－α、IL－6及IL－8水平顯著下降(P＜0.05);Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示TNF－α與IL－6、IL－8顯著相關(guān)。結(jié)果表明：炎癥因子TNF－α與IL－6、IL－8參與兒童難治性癲癇的發(fā)病機(jī)制。海馬區(qū)與機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能關(guān)系密切，目前已發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在，且分布呈一定的區(qū)域特異性，在這些中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布中以海馬含量最高，最終作用結(jié)果是使突觸后電位活動(dòng)增強(qiáng)，促進(jìn)癲癇的發(fā)生。TNFα與IL－6、IL－8等炎癥介質(zhì)可促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞的增生和功能改變，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性及海馬損害等病理改變，病情反復(fù)發(fā)作可發(fā)展為難治性癲癇［4］。TNF－α可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，濃度低時(shí)可刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞的功能，當(dāng)濃度異常升高時(shí)會(huì)抑制機(jī)體免疫［5，6］。TNF－α可增強(qiáng)谷氨酸的興奮毒作用，可興奮海馬的CA3椎體細(xì)胞，減弱突觸后電位活動(dòng)，誘導(dǎo)癲癇發(fā)作。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元等均可產(chǎn)生IL－6，IL－6相對(duì)分子量為21000－26000，是由活化的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等合成的一種多功能細(xì)胞因子［7，8］，可直接參與炎癥損傷IL－6除具有促炎作用外，還能參與神經(jīng)元功能的調(diào)節(jié)［9］。鼠試驗(yàn)表明：IL－6可增加癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度，縮短發(fā)作潛伏期、延長(zhǎng)發(fā)作時(shí)間，提高死亡率［10］。癲癇模型小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)IL－6受體mRNA及信號(hào)傳導(dǎo)蛋白Gp130水平顯著升高。敲除IL－6基因的小鼠對(duì)谷氨酸受體激動(dòng)劑等化學(xué)致癇物易感性增加。IL－6的異常表達(dá)可引起鼠海馬及小腦部位的星形膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)顯著增生，誘發(fā)海馬區(qū)的癲癇樣改變。同時(shí)也可以促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，增加神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，促進(jìn)癲癇發(fā)作。IL－8由單核－巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可促進(jìn)局部腦組織內(nèi)免疫細(xì)胞的聚集、浸潤(rùn)并釋放多種生物活性物質(zhì)，加重炎癥反應(yīng)。

［1］ 張?jiān)氯A.生酮飲食治療兒童難治性癲癇［J］.中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2011，26(7)：494－497.

［2］ 俸軍林，蔣靜子，魯建華，等.紅藻氨酸致癲癇大鼠血清和腦脊液中C反應(yīng)蛋白水平變化［J］.醫(yī)學(xué)研究雜志，2011，40(10)：49－51.

［3］ 鄭聲浩，董顯平，卓盛林.腦出血繼發(fā)癲癇患者血清NSE和炎癥細(xì)胞因子濃度測(cè)定對(duì)病情的預(yù)測(cè)價(jià)值［J］.心腦血管病防治，2009，9(3)：175－176.

［4］ 劉澄，彭德勝，田根勝.癲癇患者外周血IL－8、IL－10、TNF－α水平的變化及臨床意義［J］.實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2010，17(6)：1201－1202.

［5］ Harari A，Rozot V，Enders FB，et al.Dominant TNF－α+Mycobacterium tuberculosis－specific CD4+T cell responses discriminate between latent infection and active disease［J］.Nat Med，2011，17(3)：372－376.

［6］ 劉偉，寧彬.冠心病患者血漿IL－10和TNF－水平變化分析［J］.中華全科醫(yī)學(xué)，2008，6(9)：913－914.

［7］ 梁偉，宋篤熄，勞建英.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清中細(xì)胞因子的檢測(cè)及臨床意義［J］.河北醫(yī)學(xué)，2009，15(3)：272－275.

［8］ Shu HF，Zhang CQ，Yin Q，et al.Expression of the interleukin 6 system in cortical lesions from patients with tuberous sclerosis complex and focal cortical dysplasia typeⅡb［J］.Neuropathol Exp Neurol，2010，69(8)：838－849.

［9］ 尹清，樹海峰，劉宏亮，等.血清和腦脊液中IL－6含量變化在兒童難治性癲癇發(fā)作中的意義［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，34(12)：1234－1236.

［10］ Xiao S，Jin H，Korn T，et al.Retinoic acid increases Foxp3+regulatory T cells and inhibits development of Th17 cells by enhancing TGF－beta－driven Smad3 signaling and inhibiting IL－6 and IL－23 receptor expression［J］.Immunol，2008，181(4)：2277－2284.