培美曲塞二鈉聯合奈達鉑治療老年晚期肺腺癌的臨床療效及安全性觀察

凌華晃，李 濤，吳祥成，蔡茂德，蘇炳光

近年來，肺癌的發病率和病死率都呈逐年上升趨勢，已成為全世界范圍內發病率和病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌占80%～85%。然而大部分患者就診時已處于Ⅲ～Ⅳ期，其中年齡＞70歲的肺癌患者幾乎超過30%。對于這部分晚期非小細胞肺癌的綜合治療，化療仍是最重要的手段之一，但化療效果仍未令人滿意。特別是老年患者這一特殊群體，常合并臟器功能減退，因而對化療耐受性較差，也限制了化療藥物的應用。本研究比較了老年晚期肺腺癌患者采用培美曲塞二鈉聯合奈達鉑與吉西他濱聯合奈達鉑的治療效果及安全性，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 入組標準 (1)年齡≥65歲;(2)國際抗癌聯盟 (UICC)1997年TNM分期標準:Ⅲ～Ⅳ期;(3)有胸部CT或X線檢查測量腫瘤大小作為客觀觀察指標;(4)血常規、肝腎功能正常，心電圖正常;(5)KPS評分≥60分，預計生存期超過3個月;(6)入組前均未進行過放、化療等綜合治療;(7)患者及家屬簽署知情同意書。排除標準:(1)患者因各種原因要求退出;(2)失訪。

1.2 臨床資料 選取高州市人民醫院化療科2009年1月—2012年6月收治的老年晚期肺腺癌患者47例為研究對象，均經病理確診為肺腺癌，其中男32例，女15例;年齡65～80歲，中位年齡71歲;Ⅲa期10例，Ⅲb期28例，Ⅳ期9例。采用隨機數字表法將患者隨機分成對照組和觀察組。對照組20例，男13例、女7例，年齡66～78歲、中位年齡70歲，Ⅲa期4例、Ⅲb期13例、Ⅳ期3例;觀察組27例，男17例、女10例，年齡65～80歲、中位年齡72歲，Ⅲa期6例、Ⅲb期15例、Ⅳ期6例。兩組患者性別、年齡、TNM分期具有均衡性，均簽署知情同意書。

1.3 治療方案及給藥方法 對照組患者采用吉西他濱 (GEM，哈爾濱譽衡藥業有限公司生產，商品名譽捷)聯合奈達鉑 (NDP，齊魯制藥有限公司生產，商品名魯貝)，方案為:吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注第1天，奈達鉑80 mg/m2，靜脈滴注第1天，21 d為1個化療周期。觀察組患者采用培美曲塞二鈉 (PEM，齊魯制藥有限公司生產，商品名賽珍)聯合奈達鉑，方案為:培美曲塞二鈉500 mg/m2，靜脈滴注第1天，奈達鉑80 mg/m2，靜脈滴注第1天，首次應用培美曲塞二鈉前1周開始應用維生素B121 000 μg肌肉注射1次，同時開始口服葉酸400 μg/d，于培美曲塞二鈉應用后21 d結束，應用培美曲塞二鈉前24 h開始口服地塞米松4 mg，2次/d，連服3 d，21 d為1個化療周期。預處理:兩組患者化療前常規給予5－羥色胺3(5－HT3)受體拮抗劑防治嘔吐，并均給予最佳支持治療，每例患者至少完成2個周期化療，化療前及每周期化療結束后定期檢測血常規、肝腎功能。

1.4 療效評價及評價方法 療效評價采用UICC(1988年)實體瘤療效評價標準評價治療效果，分為完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR)、穩定 (SD)和進展(PD)，以CR和PR計算有效率。化療毒副作用按世界衛生組織 (WHO，1999年)評價標準進行評估。評價方法:每位患者在治療周期前1 d查胸部X線片或胸部CT測量腫瘤大小，進行療效評價。

1.5 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件包進行統計分析，計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 隨訪截至2012年11月，47例患者共接受108個周期治療，并能進行客觀療效評價，觀察組27例中18例患者接受2個周期，9例接受3個周期，有效率為40.7%(11/27);對照組中20例患者，14例患者接受2個周期，6例患者接受3個周期，有效率為35.0%(7/20)，兩組有效率比較差異無統計學意義(χ2=0.0720，P=0.7885，見表 1)。

表1 對照組與觀察組臨床療效比較 (例)Table1 Comparison of clinical efficacy between the control group and the treatment group

2.2 毒副作用 兩組患者化療毒副作用主要表現為:骨髓抑制、惡心嘔吐、食欲下降、脫發及肝腎功能損害。觀察組Ⅲ度以上白細胞減少發生率較對照組降低，差異有統計學意義 (χ2=4.3649，P=0.0330)，但白細胞減少的總發生率及其他各項毒副作用的總發生率兩組間差異均無統計學意義 (P＞0.05，見表2)。

表2 對照組與觀察組毒副作用比較 (例)Table2 Comparison of toxicities between the control group and the treatment group

3 討論

在我國肺癌的發病率和病死率從20世紀70年代明顯增加，到目前成為我國升幅最大的惡性腫瘤［1］。早期非小細胞肺癌采用以手術為主的綜合治療，晚期非小細胞肺癌以化療為主，一線方案為吉西他濱聯合順鉑。但是老年人因為身體功能衰退，對化療耐受性差，多采用腎毒性較低的第三代鉑類聯合吉西他濱治療，而兩藥聯合出現的骨髓毒性對老年患者身體是一個難題。

培美曲塞是一個全合成的多靶點抗葉酸化療藥物，它主要通過干擾細胞復制過程中葉酸代謝途徑而發揮抗腫瘤作用。它可以抑制DNA復制和細胞分裂所需要的多個關鍵酶，使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成減少，從而影響腫瘤細胞DNA和RNA 合成，抑制細胞增殖［2－6］。

多西紫杉醇是非小細胞肺癌二線治療的標準方案，Hanna等［7］直接對培美曲塞與多西紫杉醇二線治療非小細胞肺癌進行了大規模的Ⅲ期對照研究。結果發現培美曲塞與多西紫杉醇兩組治療的總有效率及中位生存相似，但是毒副作用要輕，培美曲塞組Ⅲ～Ⅳ級中性粒細胞減少僅5.3%，多西紫杉醇組中卻高達40.2%，培美曲塞組中性粒細胞減少性發熱、腹瀉等較多西紫杉醇組減少，因毒副作用而住院明顯減少。基于這項及類似研究，美國食品藥品管理局 (FDA)在2004－08－19批準培美曲塞應用于復治晚期或轉移性非小細胞肺癌治療。隨后國內外有很多實驗將培美曲塞單藥或聯合鉑類、非鉑類用于非小細胞肺癌的一線治療，均獲得良好的療效和安全性［8］。2008年美國 FDA批準增加培美曲塞與順鉑聯用作為局部惡化和轉移的非鱗狀組織學特征的非小細胞肺癌的一線治療方案。

奈達鉑是第二代鉑類抗癌藥，其抗癌機制與順鉑相似，主要與核苷反應生成核苷－鉑結合物，與DNA堿基結合，阻礙DNA復制而發揮抗腫瘤作用，徐瑞華等［9］進行國產奈達鉑的Ⅱ期臨床研究顯示奈達鉑對晚期非小細胞肺癌有確切療效。奈達鉑胃腸道反應及腎毒性低，無需水化，抗瘤譜廣，與順鉑無交叉耐藥，較適用于耐受性差或復發性病例。國內學者胡廣原等［10］研究表明，PEM/CBP的聯合方案對老年晚期非小細胞肺癌的總有效率與GEM/CBP方案基本相似，但是老年肺癌患者對PEM/CBP方案更易耐受，其毒副作用發生率也較GEM/CBP方案輕。本研究老年肺腺癌患者應用培美曲塞二鈉聯合奈達鉑與吉西他濱聯合奈達鉑臨床療效相似，毒副作用輕，Ⅲ度以上白細胞減少發生率低，與陸筱靈等［11］的研究相似。

綜上所述，培美曲塞二鈉聯合奈達鉑治療老年晚期肺腺癌安全有效，值得應用。但考慮到本研究中病例相對較少，需擴大病例數進一步研究。

1 曹卡加，吳一龍，劉奕龍，等.廣州市2000～2002年肺癌發病率與死亡率分析［J］.中國腫瘤，2008，17(4):281－283.

2 湯釗猷.現代腫瘤學［M］.3版.上海:復旦大學出版社，2011:1112.

3 李樹婷，馬飛，孫燕.抗腫瘤代謝新藥:培美曲塞［J］.癌癥進展雜志，2005，3(5):471－476.

4 ChattoopadhyayS， MoranRG， Goldman ID.Pemetrexed:biochemicaland cellular pharmacology，mechanismsand clinial applications［J］.Mol Cancer Ther，2007，6(2):404－417.

5 Racanelli AC，Rothbart SB，Heyer CL，et al.Therapeutics by cytotoxic metabolite accumulation:pemetrexed causes ZMP accumulation AMPK activation and mammalian target or rapamycin inhibition［J］.Cancer Res，2009，69(13):5467－5474.

6 毋永娟，崔榮，華云旗，等.培美曲塞與厄洛替尼維持治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究［J］.中國全科醫學，2011，14(3):966.

7 Hanna N，Shepherd FA，Fossella FV，et al.Randomized phaseⅢtrial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non－smallcell lung cancer previously treated with chemotherapy［J］.J Clin Oncol，2004，22(9):1589－1597.

8 Zinner RG，Fossella FV，Gladish GW，et al.PhaseⅡstudy of pemetrexed in combination with carboplatin in first－line treatment of advance non－small－ cell lung cancer［J］.Cancer，2005，104(11):2449 －2456.

9 徐瑞華，管忠震，姜文奇，等.奈達鉑治療非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床研究報告［J］.癌癥，2002，21(12):1354－1358.

10 胡廣原，邱紅，熊慧華，等.培美曲塞二鈉二線治療晚期非小細胞肺癌近期療效觀察［J］.中國腫瘤臨床與康復，2009，5(16):406－408.

11 陸筱靈，盧瑋冬，許震，等.培美曲塞聯合奈達鉑方案二線治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察［J］.癌癥進展，2012，10(4):415－418.